Exposição ao metilmercúrio e palmitato de retinol desencadeia distúrbios hepáticos e neurobiológicos em diferentes etapas do desenvolvimento de ratos Wistar

Abstract

O metilmercúrio (MeHg) é um derivado orgânico biocumulativo do mercúrio (Hg) que afeta o meio ambiente e representa um grave problema de saúde pública, principalmente para comunidades ribeirinhas da América do Sul. Já a vitamina A (VitA) é um nutriente essencial utilizado mundialmente na dieta normal, alimentos processados e suplementos. O MeHg é um agente neurotóxico e sua toxicidade desencadeia alterações sistêmicas e no sistema nervoso central em diferentes etapas do desenvolvimento. Nesse trabalho, foi utilizado o modelo in vivo a fim de compreender como a exposição ao MeHg e a VitA no período fetal e amamentação poderia afetar os efeitos de uma re-exposição ao MeHg na fase adulta dos mesmos animais. No artigo 1 desta tese foi investigado os efeitos hepáticos e neurobiológicos da exposição fetal/amamentação/fase adulta ao MeHg em ratos Wistar. No artigo 2, foi investigado parâmetros de estresse oxidativo e suscetibilidade a danos no DNA de ratos Wistar expostos ao MeHg e VitA em diferentes etapas do desenvolvimento, do feto a fase adulta. Nossos resultados mostraram que ambos os grupos tratados com MeHg apresentaram perda da memória de longo prazo, reatividade emocional e diminuição da percepção visuo-espacial. A exposição ao MeHg em diferentes períodos de exposição induz diminuição do consumo de ração padrão e consequente perda de peso. A préexposição fetal e durante a amamentação afeta o clearence de Hg no fígado, consequente acúmulo de glicogênio e hepatoxicidade. Tanto a exposição simples como dupla ao MeHg causam dano a biomoléculas via formação de ERO e não através do desequilíbrio redox nos tecidos avaliados, e a exposição fetal a VitA e VitA+MeHg reduziu a lipoperoxidação. Além disso, os danos ao DNA causados pela exposição ao MeHg em ambos períodos são irreversíveis e com potencial mutagênico. No entanto, os grupos VitA e VitA+MeHg apresentaram menor sensibilidade a danos ao DNA. MeHg modulou a via AKT / GSK3β / mTOR e a forma fosforilada da proteína Tau. Foi observado redução no imunoconteúdo de NeuN e GFAP e aumento do imunoconteúdo de Iba1 e RAGE, sugerindo um processo de neurodegeneração. Em conclusão, a exposição ao MeHg em diferentes fases da vida desencadeia efeitos crônicos no fígado e sistema nervoso central e a exposição recorrente é um agravante para desenvolvimento de patologias irreversíveis como processos neurodegenerativos. O palmitato de retinol demonstrou ter efeitos benéficos nos casos de intoxicação de MeHg a doses baixas, especialmente no sistema nervoso central. O mecanismo bioquímico dos metabolitos ativos do palmitato de retinol e sua relação com MeHg precisam ser esclarecidos em estudos futuros. Correlação com dados epidemiológicos também precisa ser investigada. De acordo com nossos resultados deve haver uma melhor e maior orientação sobre hábitos alimentares nas populações materna e infantil.

Methylmercury (MeHg) is a biocumulative organic derivative of mercury (Hg) that affects the environment and represents a serious public health problem, especially for riverside communities in South America. Vitamin A (VitA) is an essential nutrient used worldwide in the normal diet, processed foods and supplements. MeHg is a neurotoxic agent and its toxicity triggers systemic and central nervous system changes at different stages of development. In this work, the in vivo model was used in order to understand how exposure to MeHg and VitA in the fetal and breastfeeding period could affect the effects of a re-exposure to MeHg in the adult phase of the same animals. In article 1 of this thesis, the hepatic and neurobiological effects of fetal exposure / breastfeeding / adult phase to MeHg in Wistar rats were investigated. In Article 2, parameters of oxidative stress and susceptibility to DNA damage in Wistar rats exposed to MeHg and VitA in different were investigated. developmental stages, from fetus to adulthood. Our results showed that both groups treated with MeHg showed loss of long-term memory, emotional reactivity and decreased visual-spatial perception. Exposure to MeHg in different periods of exposure induces a decrease in the consumption of standard feed and consequent weight loss. Fetal and breastfeeding pre-exposure affects Hg clearance in the liver, resulting in accumulation of glycogen and hepatoxicity. Both single and double exposure to MeHg cause damage to biomolecules via ROS formation and not through redox imbalance in the evaluated tissues, and fetal exposure to VitA and VitA + MeHg reduced lipoperoxidation. In addition, DNA damage caused by exposure to MeHg in both periods is irreversible and has a mutagenic potential. However, the VitA and VitA + MeHg groups were less sensitive to DNA damage. MeHg modulated the AKT / GSK3β / mTOR pathway and the phosphorylated form of the Tau protein. A reduction in the immunocontent of NeuN and GFAP and an increase in the immunocontent of Iba1 and RAGE were observed, suggesting a process of neurodegeneration. In conclusion, exposure to MeHg at different stages of life triggers chronic effects on the liver and central nervous system and recurrent exposure is an aggravating factor for the development of irreversible pathologies such as neurodegenerative processes. Retinol palmitate has been shown to have beneficial effects in cases of low dose doses of MeHg, especially in the central nervous system. The biochemical mechanism of the active metabolites of retinol palmitate and their relationship with MeHg need to be clarified in future studies. Correlation with epidemiological data also needs to be investigated. According to our results, there should be better and greater guidance on eating habits in the maternal and child populations.