Dos genes aos sintomas : um estudo sobre a relação entre polimorfismos envolvidos na regulação dos ritmos biológicos e desfechos em saúde mental

Abstract

A regulação dos ritmos biológicos envolve uma complexa rede de sinalizações que ocorre desde níveis moleculares até níveis comportamentais. A dessincronização entre ritmos individuais e ritmos ambientais e sociais está associada a manifestações patológicas. Os genes do relógio, um grupo de genes altamente especializado na regulação do sistema circadiano, são a parte primordial da regulação molecular dos ritmos biológicos. Além destes, uma variedade de outros genes participa na modulação desse processo. Entre os dados encontrados na literatura, há resultados promissores relacionando polimorfismos dos genes AANAT, RORA, e TIMELESS a alterações nos ritmos circadianos e a sintomas de humor. Já em níveis comportamentais, há evidências fortemente sugestivas de associação entre dessincronização de ritmos circadianos e infradianos, manifestada por alterações de sono e variações diárias e sazonais de sintomas de humor, e risco de desenvolvimento de alterações cardiometabólicas e psiquiátricas. Portanto, o objetivo do presente trabalho é avaliar os processos de regulação dos ritmos biológicos individuais, e sua relação com desfechos em saúde, levando em consideração os diferentes níveis que compõe o sistema circadiano: desde polimorfismos relacionados aos genes do relógio, até variações circadianas e sazonais de manifestações cognitivas, somáticas, e afetivas de humor. Para concretizar os objetivos mencionados neste projeto, foram avaliados dados de duas amostras distintas: para os estudos envolvendo dados de polimorfismos genéticos, foi analisada uma amostra de 987 indivíduos provenientes do Vale do Taquari-RS, Brasil; já para o estudo aprofundando dados de variações comportamentais, foi analisada uma amostra de 355 indivíduos de Hamilton-ON, Canadá. Foram utilizados instrumentos validados para a avaliação dos dados de qualidade e ritmos de sono, níveis de bem-estar psicológico, e risco de distúrbios psiquiátricos. Além disso, questionários estruturados foram preenchidos para coletar dados sociodemográficos, características de trabalho, e sintomas autodeclarados. Os resultados da presente tese demonstram achados significativos em níveis comportamentais: associação entre pior qualidade de sono e sintomas psiquiátricos/cardiometabólicos autorreferidos, sem efeito de mediação por horários de sono; e maior frequência de percepção do pico diário e sazonal de manifestações de humor em uma amostra com maior probabilidade de distúrbios psiquiátricos. Houve também achados significativos em relação às análises moleculares: associação do genótipo rs782931 RORA GA/AA com escores de pior qualidade de sono independentes de componentes de horários de sono. As conclusões desse trabalho trazem novos insights em relação às rotas de interação dos diferentes níveis de regulação do sistema circadiano individual. Visando ampliar as análises desse estudo para populações clínicas, como perspectiva futura, um terceiro elemento metodológico deste trabalho é a elaboração de um projeto de pesquisa a ser realizado no ambulatório de Psiquiatria do Sono do HCPA, com o objetivo final de esclarecer as indicações do uso de actigrafia no contexto clínico ambulatorial.

Biological rhythms regulation operates through interactions of complex networks which comprise components from molecular to behavioral levels. The desynchronization between one’s individual rhythms and its environmental/social rhythms may trigger pathological processes. The clock genes are the fundamental features of the biological rhythms regulation, performing the first step in molecular activity of one’s circadian system. There are several circadian system-related genes which take part in the modulation of the core clock genes activity. Previous results show relevant associations of polymorphisms of AANAT, RORA, and TIMELESS genes with circadian rhythms and affective symptoms alterations. At the behavioral level, the misalignment of circadian and infradian rhythms, observed through sleep disturbances and daily/seasonal variation of mood symptoms, has been associated with higher risk of cardiometabolic and psychiatric symptoms. The current project aims to evaluate the association between individual biological rhythms regulation processes and health outcomes, considering a multilevel circadian system approach: from clock genes-related polymorphisms to circadian and seasonal behaviors in cognitive, somatic, and affective areas. Two independent samples were collected to achieve this objective: the polymorphisms analysis included a sample of 987 participants from Vale do Taquari-RS region, in Brazil; the perceived circadian and seasonal variations in behavioral aspects analysis included 355 participants from Hamilton-ON, Canada. Validated instruments were used to evaluate sleep quality, circadian rhythms, psychological well-being, and psychiatric disorders probability. Also, structured questionnaires were used to collect demographics, work characteristics, and self-declared symptoms. The results of the present analyses demonstrate significant findings at the behavioral level: association between worse sleep quality and self-declared psychiatric/cardiometabolic symptoms with no mediation effect of sleep timing parameters, and higher frequency of perceived daily peaks and seasonal variation of affective behaviors in a sample with higher probability for psychiatric disorders. Results of the molecular analysis also showed significant findings: association between rs782931 RORA GA/AA genotype and worse sleep quality scores with no sleep timing components. In conclusion, these findings bring new insights regarding the interaction among specific circadian rhythms synchronization pathways, at different levels of regulation. In an attempt to extend the scope of this approach to a clinical outpatient setting, a third methodological component was designed as a future perspective: a research project investigating the benefits of actigraphic measures in a Sleep Psychiatry Outpatient Clinic.