Síntese de inibidores das enzimas colinesterases contendo os núcleos lofina e benzilamina

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa progressiva que resulta na perda irreversível das funções cerebrais. Uma estratégia para o tratamento paliativo é restaurar os níveis do neurotransmissor acetilcolina utilizando fármacos inibidores das enzimas colinesterases (ChEI). Nesse contexto a tacrina foi o primeiro fármaco aprovado nos EUA pela FDA (Food and Drug Administration) para o tratamento da DA. Os análogos dímeros da tacrina, conhecidos como bis(n)-tacrina, mostraram maior eficiência na inibição da enzima acetilcolinesterase (AChE) comparativamente ao fármaco tacrina, devido à ação simultânea em dois sítios da enzima, catalítico (CAS) e periférico (PAS). Atualmente, vários compostos híbridos contendo dois ou mais núcleos farmacológicos tem sido sintetizados e testados como ChEI buscando interagir simultaneamente com o CAS e o PAS da enzima e também conferindo outras atividades biológicas importantes frente ao caráter multifatorial da DA. Dentre os núcleo farmacológicos existentes, o núcleo imidazol ocupa uma posição de destaque, estando presente em diversas moléculas bioativas. A lofina, um derivado imidazólico, apresenta propriedades farmacológicas muito interessantes, tornando a lofina uma plataforma de interesse para a síntese de novos fármacos para o tratamento da DA. Utilizando-se a estratégia de hibridização molecular, neste trabalho foram sintetizados híbridos lofina-benzilamina. Os híbridos foram sintetizados através da reação de aminação redutiva entre as N-alquilaminolofinas e aldeídos aromáticos. Esses híbridos apresentaram atividade como ChEIs, com seletividade para a butirilcolinesterase (BuChE). Para melhor entender o modo de ligação dos híbridos com a enzima, foram realizados cálculos de modelagem molecular. Os estudos de docking mostraram que a porção lofina interage no fundo da cavidade enzimática, através de interações do tip π-π stacking. Devido a ausência de resíduos aromáticos no PAS da BuChE, o núcleo benzilamina interage no bolso acila no CAS da enzima. Como visto nesse trabalho, o bolso acila é uma região da enzima que pode ser explorado para o desenvolvimento de fármacos seletivos para a BuChE.

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that causes irreversible loss of brain functions. A strategy for paliative treatment of AD is restore acetylcholine levels, using cholinesterase inhibitors (ChEI). Tacrine was the first drug approved in USA for the treatment of AD. Dimers of tacrine, known as bis(n)-tacrine, showed more efficient inhibitions of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) compared with tacrine, due to simultaneous action on two sites of the enzyme, catalytic active site (CAS) and peripheral anionic site (PAS). Currently, several hybrids have been synthesized and tested as ChEI. These hybrids seek to interact simultaneously with CAS and PAS and also interact with another factor of the disease. Lophine is an imidazole derivative witch presents important pharmacological properties. In this way, lophine can be a nucleus for the synthesis of novel compounds for the treatment of Alzheimer’s disease. In this work, a novel series of lophine-benzilamine hybrids were synthesized. The hybrids were synthesized through reductive amination reaction, between N-alkylaminelophine and aromatic aldehydes. These hybrids showed activity as ChEIs, with selectivity for BuChE. According to the docking results, the lophine moiety is located at the bottom of the gorge forming diverse stacking interactions. Due to the absence of aromatic residues forming PAS in the BuChE structure, the benzylamine moiety is located at the acyl pocket of the enzyme. As seen in this work, the acyl pocket can be explored for the design of selective BuChE inhibitors.