Baixas doses de naltrexona em modelo de dor neuropática trigeminal em ratos

Abstract

Neuralgia trigeminal (NT) é quadro de neuropatia que afeta o nervo trigêmeo, a dor se apresenta de forma paroxística, e que surge de forma abrupta, inesperada e com curta duração, podendo ocorrer várias vezes ao dia. NT não tem cura e seu tratamento baseia-se em medicamentos para o seu alívio. O tratamento de escolha são fármacos anticonvulsivantes, sendo carbamazepina o padrão-ouro. Apesar de proporcionar alívio da dor em poucos dias, apresenta importantes efeitos colaterais, como efeitos antimuscarínicos, cansaço, sonolência e náuseas. Novas opções terapêuticas tem sido buscada para o tratamento da NT. A naltrexona é um antagonista competitivo dos receptores opioides, e quando utilizada em baixas doses, exibe propriedades paradoxais, como analgesia e efeitos anti-inflamatórios. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do tratamento com baixas doses de naltrexona, sobre o limiar de hiperalgesia mecânica de ratos submetidos a um modelo cirúrgico de NT. Carbamazepina foi utilizada como fármaco padrão ouro no tratamento da NT. Cinquenta e nove ratos Wistar machos adultos foram randomizados por peso em sete grupos: Grupo Controle, Sham dor + veículo, Sham dor + carbamazepina (100mg/kg), Sham dor + naltrexona (0,5mg/kg), Dor + veículo, Dor + carbamazepina (100mg/kg) e Dor + naltrexona (0,5mg/kg). O modelo de NT utilizado foi a cirurgia de constrição crônica do nervo infraorbitário. Além disso, observamos o impacto deste tratamento nos níveis de BDNF, IL-10, TNF- α e TLR4, em tronco encefálico e medula espinhal. Este estudo foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (GPPG-HCPA protocolo número 2017-0575). Para avaliação do limiar de hiperalgesia mecânica foi utilizado o teste de Von Frey facial, que foi realizado início do estudo, 7 e 14 dias após a cirurgia, 1 hora após e 24 horas após a primeira dose do tratamento e 1 hora após a última dose do tratamento. O tratamento teve a duração de 10 dias em que os fármacos foram administrados por gavagem uma vez ao dia. Os níveis de BDNF, IL-10, TNF- α e TLR4 foram avaliados pelo método de ELISA. Nossos resultados mostraram que o limiar de hiperalgesia mecânica facial foi semelhante entre os grupos no início do estudo (GEE, P> 0,05), no entanto, 7 dias após a cirurgia, os ratos dos grupos sham e dor apresentaram menor limiar de hiperalgesia mecânica facial do que o grupo controle (GEE, P <0,05). Quatorze dias após a cirurgia, apenas os grupos com dor apresentaram menor limiar de hiperalgesia mecânica facial, caracterizando o modelo NT, e os tratamentos farmacológicos foram iniciados. A primeira dose de carbamazepina ou baixas doses de naltrexona reverteram parcialmente o limiar de hiperalgesia mecânica facial, entretanto, após 10 dias de tratamento, ambos os fármacos reverteram totalmente o limiar de hiperalgesia mecânica. Além disso, os níveis de BDNF e IL-10 em medula espinhal foram modulados por baixas doses de naltrexona diferentemente nos grupos sham e dor. Portanto, o tratamento com baixas doses de naltrexona pode ser uma opção para aliviar a dor neuropática trigeminal, no entanto, estudos adicionais são necessários para entender os mecanismos exatos do efeito analgésico das baixas doses de naltrexona.

Trigeminal neuralgia (TN) is a condition of neuropathy that affects the trigeminal nerve, pain is paroxysmal, and comes on abruptly, unexpectedly and with short duration, and may occur several times a day. TN has no cure and its treatment is based on medicines for your relief. The treatment of choice is anticonvulsant drugs, with carbamazepine being the gold standard. Although it provides pain relief within a few days, it has important side effects such as antimuscarinic effects, tiredness, drowsiness and nausea. New therapeutic options have been sought for the treatment of TN. Naltrexone is a competitive opioid receptor antagonist and when used at low doses exhibits paradoxical properties such as analgesia and anti-inflammatory effects. The aim of this study was to evaluate the effect of low-dose naltrexone treatment on the mechanical hyperalgesia threshold of rats submitted to a TN surgical model. Carbamazepine was used as the gold standard drug in the treatment of TN. Fifty-nine adult male Wistar rats were randomized by weight into seven groups: Control Group, Sham pain + vehicle, Sham pain + carbamazepine (100mg/kg), Sham pain + naltrexone (0.5mg/kg), Pain + vehicle, Pain + carbamazepine (100mg/kg) and Pain + naltrexone (0.5mg/kg). The NT model used was chronic constriction surgery of the infraorbital nerve. In addition, we observed the impact of this treatment on BDNF, IL-10, TNF-α and TLR4 levels in the brainstem and spinal cord. This study was approved by the Animal Use Ethics Committee (CEUA) of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (GPPG-HCPA protocol number 2017-0575). Mechanical von Frey test was used to assess the mechanical hyperalgesia threshold, which was performed at baseline, 7 and 14 days after surgery, 1 hour after and 24 hours after the first dose of treatment and 1 hour after the last dose. of treatment. The treatment lasted 10 days when the drugs were administered by gavage once a day. BDNF, IL-10, TNF-α and TLR4 levels were assessed by the ELISA method. Our results showed that the facial mechanical hyperalgesia threshold was similar between the groups at baseline (GEE, P>0.05), however, 7 days after surgery, the sham and pain rats presented lower hyperalgesia threshold. facial mechanics than the control group (GEE, P<0.05). Fourteen days after surgery, only groups with pain had lower threshold of facial mechanical hyperalgesia, characterizing the TN model, and pharmacological treatments were started. The first dose of carbamazepine or low doses of naltrexone partially reversed the facial mechanical hyperalgesia threshold; however, after 10 days of treatment, both drugs fully reversed the mechanical hyperalgesia threshold. In addition, spinal cord BDNF and IL-10 levels were modulated by low doses of naltrexone differently in the sham and pain groups. Therefore, low-dose naltrexone treatment may be an option to relieve trigeminal neuropathic pain, however, further studies are needed to understand the exact mechanisms of the analgesic effect of low-dose naltrexone.