The role of Agrp neurons in nonfood-related behaviors and their functional ontogeny in mice

Abstract

Obesity and eating disorders result from altered energy balance. In addition to weight gain or loss, these conditions are associated with other symptoms. For example, obese people commonly exhibit impulsive behavior for food consumption, and patients with Anorexia Nervosa exhibit high physical activity levels and compulsive behaviors. To better understand these medical conditions, it is important to study the function of neuronal mechanisms involved in the control of energy balance. In the mammalian brain, including humans, hypothalamic Agrp neurons release AgRP, NPY, and GABA and are considered critical for the regulation of energy balance. These neurons when active promote robust food intake as demonstrated in mice. Interestingly, Agrp neurons have delayed arborization, and the maturation of their projections to other brain areas occurs only around the third week of life. Here, I studied the function of these hunger-promoting neurons in three different studies. In the chapters 1 and 2, we assessed whether Agrp neurons were involved in behaviors not directly associated to food intake in adult mice using an animal model in which Agrp neurons were specifically activated. In the chapter 3, we evaluated the functional ontogeny of this neuronal population during the postnatal developmental period in neonatal mice. In the first study, we found that specific activation of Agrp neurons induced obsessive-compulsive behaviors in the absence of food. The presence of food suppressed these behaviors. Also, we found that these stereotypic behaviors were mediated via Y5 receptor signaling. Activation of Agrp neurons also led to reduced anxiety levels and elevated exploration of naturally aversive environments in mice. In the second study, we found that Agrp neurons play an important role in cognitive processes. Activation of Agrp neurons led to diminished performance in a working memory test that was mediated via Y5 receptor signaling. In the last study, we found that Agrp neurons are involved in aspects of the mother-infant interaction in postnatal mice. In neonates, Agrp neurons were responsive to maternal separation regardless of the level of milk ingestion, but the activation of these neurons was mediated by the lack of thermal stimulation. Moreover, we found that specifically activating Agrp neurons in neonates increased the emission of ultrasonic vocalizations to attract the mother. Overall, our results demonstrate new perceptions about the importance of Agrp neurons in modulating behaviors and cognitive processes that are not directly related to feeding, suggesting a broader role for these neurons in brain function. These results may provide new approaches to eating disorders and psychiatric conditions where energy balance is disrupted and stereotyped behaviors are seen. Our subsequent results investigating the functional development of Agrp neurons may contribute to better understand the infant-mother bonding, that is considered the basis for the development of social relationships in adult life.

Disfunções no balanço energético resultam em incidência de obesidade e distúrbios alimentares. Além de mudanças no peso corporal (ganho ou perda) a desregulação energética está associada com outros sintomas. Por exemplo, pessoas obesas geralmente apresentam comportamento impulsivo por alimentos e pacientes com Anorexia Nervosa demonstram um aumento de atividade física e comportamentos associados à compulsão. Para o melhor entendimento dessas condições médicas, é importante estudar os mecanismos neuronais envolvidos no controle do balanço energético. Em cérebros de mamíferos, incluindo humanos, neurônios hipotalâmicos Agrp liberam AgRP, NPY e GABA e são considerados críticos para a regulação do balanço energético. Esses neurônios quando ativados promovem aumento da ingestão alimentar como demonstrando em estudos em camundongos. Interessantemente, neurônios Agrp possuem maturação tardia de suas projeções, ou seja, as projeções para outras áreas cerebrais completam-se apenas após a terceira semana de vida. Nessa tese, foi avaliada a função dos neurônios Agrp em três diferentes estudos. Nos capítulos 1 e 2 avaliamos se os neurônios Agrp estavam envolvidos em comportamentos não associados a ingestão alimentar em camundongos adultos utilizando um modelo animal no qual os neurônios Agrp foram especificadamente ativados. No capítulo 3 investigamos a ontogenia funcional desse grupo de neurônios durante o período de desenvolvimento em camundongos neonatos. No primeiro estudo, nós encontramos que a ativação específica dos neurônios Agrp induz comportamentos obsessivos-compulsivos na ausência de comida. Esses comportamentos foram silenciados mediante a presença de alimento. Também, encontramos que ativação dos neurônios Agrp induziu esses comportamentos estereotipados via sinalização de receptor Y5 do NPY. Ademais, a ativação dos neurônios Agrp levou a uma redução dos níveis de ansiedade resultando em maior exploração de ambientes naturalmente aversivos aos camundongos. No segundo estudo encontramos que neurônios Agrp possuem um papel importante em processos cognitivos. A ativação específica resultou em uma diminuição da performance na memória de trabalho mediante sinalização de receptor Y5 do NPY. No último estudo, encontramos que neurônios Agrp estão envolvidos na interação mãe-filhote em camundongos pós-natais. Em neonatos, neurônios Agrp foram responsivos a separação materna independente de ingestão de leite, porém a ativação desses neurônios foi induzida pela falta de estímulo térmico. Além disso, encontramos que a ativação específica desse grupo neuronal em camundongos neonatos levou a aumento de vocalizações ultrassônicas para atrair a mãe. Em conclusão, nossos resultados demonstram novas percepções sobre a importância dos neurônios Agrp mediando comportamentos estereotipados e processos cognitivos não relacionados diretamente a alimentação, sugerindo que esses neurônios possuem um papel mais amplo na função cerebral. Esses resultados fornecem novas abordagens em distúrbios alimentares e doenças psiquiátricas que apresentam desregulação do balanço energético associado com comportamento estereotipados. Os resultados do último estudo investigando a função dos neurônios Agrp durante o desenvolvimento podem contribuir para o melhor entendimento da interação mãefilhote que é considerada a base para desenvolvimento de relações sociais na vida adulta.