Integrando as hipóteses inflamatória e neurotrófica na fisiopatologia dos transtornos de humor : foco nas alterações periférico-centrais e perspectivas de novos alvos terapêuticos

Abstract

Os transtornos de humor são doenças mentais graves, recorrentes e complexas, com alta prevalência na população mundial e caracterizados por alterações de humor. Entre os mais prevalentes estão o transtorno depressivo maior (TDM) e o transtorno bipolar (TB). Sem uma única causa definida, as alterações genéticas e de resposta ao estresse são fatores etiológicos relacionados ao aparecimento dos sintomas de humor, contribuindo significativamente para a suscetibilidade a outros fatores fisiopatológicos. Estudos mais recentes têm integrado as hipóteses inflamatória e neurotrófica à teoria monoaminérgica, a fim de propor uma nova abordagem para o entendimento da fisiopatologia e resposta ao tratamento nos TDM e TB. Portanto, a utilização e validação de modelos animais que mimetizem as manifestações clínicas são essenciais para o progresso da pesquisa acerca dos transtornos de humor. Este trabalho teve por objetivo utilizar diferentes modelos animais para avaliar a relação das alterações periféricas de parâmetros inflamatórios, neurotrófico e de estresse oxidativo com desfechos em nível central. Ainda, investigar o potencial efeito neuroprotetor da exendina-4 (EX-4), um agonista do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon 1, comumente utilizado para o controle glicêmico. No modelo animal de administração de lipopolissacarídeo (LPS) seguida de exposição a estresse crônico moderado e imprevisível (CUMS), os animais CUMS+ apresentaram uma redução do ganho de peso corporal, dos níveis séricos do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BNDF) e do consumo e preferência a sacarose, bem como um aumento no peso da glândula adrenal e da atividade exploratória no campo aberto – incluindo o tempo de permanência na periferia considerado um comportamento tipo-ansioso. Ainda, os animais dos grupos LPS apresentaram uma hipertrofia do baço. Porém, apenas no grupo do protocolo combinado (LPS/CUMS+) foi observado um aumento dos níveis séricos de interferon (IFN) γ que se correlacionou de forma moderada à redução do consumo de sacarose, um comportamento tipo-anedônico clássico. Esta é uma importante evidência que corrobora o papel da inflamação no surgimento dos sintomas depressivos como observado em indivíduos com transtornos de humor. No modelo de mania induzido por anfetamina (AMPH), buscou-se identificar uma possível alteração de permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE), mecanismo fisiopatológico proposto recentemente nos transtornos de humor, bem como o efeito do tratamento com lítio. Conforme esperado, os animais que receberam administração de AMPH apresentaram aumento da atividade exploratória no campo aberto. Por sua vez, níveis séricos aumentados de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) foram observados nos animais tratados com lítio. Embora não tenha sido observada alteração dos níveis centrais de fator de necrose tumoral (TNF) α e da expressão de claudina-5, uma das proteínas importantes para manutenção da integridade da BHE, a investigação deste parâmetro deve ser introduzida na pesquisa pré-clínica. Por fim, em um modelo agudo de inflamação induzida por LPS, foi observado um significativo efeito anti-inflamatório do tratamento com a maior dose de EX-4 proposta (0,5 μg/kg). Porém, não foram observados efeitos no comportamento e nos níveis séricos e hipocampais de BDNF e TBARS. Assim, a utilização de modelos animais permite explorar a relação das alterações periféricas e centrais, o que muitas vezes não é possível na clínica. Além disso, é possível utilizá-los para avaliação do redirecionamento de fármacos, com potencial ação neuroprotetora, que possam ser capazes de auxiliar no tratamento dos transtornos de humor, melhorando a resposta terapêutica.

Mood disorders are severe, recurrent and multifactorial mental illnesses, characterized by changes in the mood and high prevalence rates in the general population. The most prevalent are Major depressive disorder (MDD) and Bipolar disorder (BD). Without a specific etiology, genetic variations and stress response are known to be important triggers of the mood symptoms increasing the susceptibility to other pathophysiological factors. Recent evidence had been integrating inflammatory and neurotrophic hypothesis to the monoaminergic theory, proposing a new perspective to elucidate the physiopathology and treatment response in MDD and BD. Thus, the use and validation of animal models that mimic clinical symptoms are essential to develop research regarding mood disorders further. The aim of this work was to employ different animal models to evaluate the relationship between peripheral changes on inflammatory, neurotrophic and oxidative stress parameters and central outcomes. In addition, the neuroprotective potential of exendin-4 (EX-4) treatment, an agonist of the glucagon-like receptor 1 (GLP-1r), commonly used in glycemic control. In the model of lipopolysaccharide (LPS) injection associated with chronic unpredictable mild stress (CUMS) exposure, CUMS+ animals exhibited reduced gain of body weight, brain-derived neurotrophic factor (BDNF) serum levels and sucrose consumption and preference, as well as increased adrenal gland weight and exploratory activity in the open field – including time spent in the periphery indicating an anxiety-like behavior. Also, LPS animals presented with splenic hypertrophy. Interestingly, animals submitted to the combined protocol (LPS/CUMS+) displayed increased serum levels of interferon (IFN) γ which were further correlated with reduced sucrose consumption, a classical anhedonic-like behavior. This is a relevant finding that corroborates the implication of inflammation on the development of depressive symptoms commonly observed in patients. In the animal model of mania induced by amphetamine (AMPH), we aimed to evaluate its effect on blood-brain barrier (BBB) disruption, which has been proposed as a new mechanism in the pathophysiology of mood disorders, as well as the effect of lithium treatment. As expected, AMPH-injected animals exhibited an increase in the exploratory behavior in the open field. Also, increased serum levels of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) were observed in the animals treated with lithium. Although no changes were observed in the central levels of tumor necrosis factor (TNF) α and protein levels of claudin-5, a protein involved in the maintenance of the integrity of the blood-brain, the evaluation of similar parameters should be performed in preclinical research. Lastly, in the animal model of acute inflammation induced by LPS, we observed a significant anti-inflammatory effect of the higher dose of EX-4 evaluated (0.5 μg/kg). However, no other effects of EX-4 were observed in the behavior and in the serum and hipocampal levels of BDNF and TBARS. Thus, animal models facilitate the investigation of peripheral and central changes, which is not always possible in the clinical setting. Besides, it is possible to use them to evaluate drug repurposing of compounds with neuroprotective potential that can improve the treatment responsiveness in mood disorders.