Investigação do efeito preventivo do resveratrol em componentes morfofuncionais inibitórios e comportamentais no processamento sensorial em um modelo animal de autismo

Abstract

O transtorno do espectro autista é uma desordem do neurodesen- volvimento caracterizada por prejuízos de interação e comunicação social, bem como comportamentos repetitivos e/ou estereotipados. Apesar da crescente prevalência, a etiologia permanece desconhecida, embora se saiba que existam interações entre fatores genéticos e ambientais. O modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao ácido valproico (VPA) é consolidado por sua transla- cionalidade em relação aos indivíduos com TEA. Em todos os capítulos de dados, utilizou-se o modelo animal por injeção intraperitoneal de VPA (600 mg/kg) no dia embrionário (E) E12,5 nas ratas Wistar prenhes e avaliou-se o efeito de um tratamento pré-natal com resveratrol (RSV), através de injeções subcutâneas (3,6 mg/Kg) administradas nas ratas prenhes nos dias E6,5-E18,5. O RSV, por ser um polifenol com características anti-inflamatórias e neuro- protetoras, surge como uma importante ferramente para estudo de vias biológicas envolvidas na fisiopatologia desse transtorno. No presente trabalho, avaliamos: questões relativas a alterações sensoriais em diferentes idades, bem como aspectos histológicos e eletrofisiológicos possivelmente envolvidos nos comportamentos alterados; prejuízos em diferentes parâmentros relacionados ao comportamento do tipo empático; e, por fim, revisão da literatura em forma de capítulo de livro sobre possíveis mecanismos neuroimunes desencadeados por ativação imune materna, os quais trazem pistas importantes sobre a fisiopatologia do TEA. Nesse contexto, foi possível observar: I) alterações em comportamentos sensoriais olfatórios e táteis nas idades pós-natais (P) 10 e P30, respectivamente; alteração na disposição de neurônios parvalbumina- positivos (PV+) nas camadas da área somatossensorial primária (ASSp); redução na proporção de PV+ na amígdala; redução na expressão da gefirina na ASSp; II) alterações em componentes associados ao comportamento do tipo empático como visto pelo atraso no dia de abertura e redução na porcentagem da abertura do aparato nos dias iniciais de teste; III) alterações in vitro em correntes inibitórias pós sinápticas espontâneas (redução na frequência e tempo de decaimento), além da presença in vivo de períodos de descargas de ondas lentas durante o ciclo de vigília em 40% dos animais VPA. Nesse contexto, o resveratrol foi capaz de estabelecer prevenção na maioria das alterações (exceto no imunoconteúdo de gefirina e no comportamento do tipo empático), demonstrando que a restauração da organização de componentes inibitórios, como os interneurônios PV+, possivelmente proporciona a norma-lização do componente eletrofisiólogico que, por fim, restabelece o prejuízo sensorial. No caso dos parâmetros comportamentais associados à empatia, possivelmente outros substratos neurais, além dos sensoriais primários, estejam envolvidos (tais como mecanismos de tomada de decisão, processamento cognitivo e integração em regiões associativas), os quais possivelmente não são substratos da prevenção demonstrada pelo RSV. Finalmente, considerando as características intrínsecas do RSV (anti-inflamatória e neuroprotetora) e que esse tratamento preveniu diversos parâmetros analisados, hipotetiza-se que o VPA deixe sua impressão na prole por meio de mecanismos neuroimunes.

Autism spectrum disorder is a neurodevelopmental disorder characterized by impairments of interaction and social communication, as well as repetitive and/or stereotyped behaviors. Although the increasing prevalence, the etiology remains unclear, despite it is known that there are interactions between genetic and environmental factors. The animal model of autism by prenatal exposure to valproic acid (VPA) is consolidated by its translationality in relation to individuals with ASD. In all data chapters, the animal model used was performed by intraperitoneal injection of VPA (600 mg kg) at embryonic (E) day E12.5 in pregnant Wistar rats and the effect of prenatal treatment with resveratrol (RSV) was evaluated, (3.6 mg / kg) given in pregnant rats on 6.5-E18.5 days. RSV, a polyphenol with anti-inflammatory and neuroprotective properties, appears as an important tool for the study of biological pathways involved in the pathophysiology of this disorder. In the present work, we evaluated: questions related to sensory alterations at different ages, as well as histological and electrophysiological aspects possibly involved in the altered behaviors; impairments in different parameters related to empathic behavior; and, finally, a review of the literature in a book chapter format about possible neuroimmune mechanisms triggered by maternal immune activation, which provide important clues about the pathophysiology of ASD. In this context, it was possible to observe: I) alterations in olfactory and tactile sensorial behaviors at the postnatal ages (P) 10 and P30, respectively; alteration in the arrangement of parvalbumin-positive neurons (PV +) in the primary somatosensory area (ASSp) layers; reduction in the proportion of PV + in the amygdala; reduction in the expression of gephyrin in ASSp; II) changes in components associated with the empathy-like behavior as seen by the opening day delay and reduction in percentage of apparatus opening on the initial test days; III) in vitro changes in spontaneous post synaptic inhibitory currents (reduction in frequency and decay time), in addition to in vivo presence of slow wave discharges during the wake cycle in 40% of the VPA animals. In this context, resveratrol was able to establish prevention in most of the alterations (except in the gephyrin immunocontent and in the parameters of empathy-like behavior), demonstrating that the restoration of the organization of inhibitory components, such as PV+ interneurons, possibly provides the normalization of the component electrophysiology, which finally restores sensory impairment. In the case of the behavioral parameters associated with empathy, other neural substrates, besides the primary sensory ones, may be involved (such as decision-making mechanisms, cognitive processing and integration in associative regions), which possibly are not substrates of the prevention demonstrated by RSV. Finally, considering the intrinsic characteristics of RSV (anti-inflammatory and neuroprotective) and that this treatment prevented several parameters analyzed, it is hypothesized that the VPA leaves its impression in the offspring through neuroimmune mechanisms.