Avaliação do efeito cardioprotetor do carvedilol em cães submetidos à quimioterapia com doxorrubicina

Abstract

A doxorrubicina tem um alto poder citotóxico e é usada para tratar um amplo espectro de malignidades humanas e de animais, entretanto, seu uso pode ser limitado devido a efeitos adversos causados por doses cumulativas. A cardiotoxicidade é um dos efeitos adversos mais conhecidos e irreversíveis, basicamente causado pelo estresse oxidativo e pela disfunção mitocondrial. A incidência da cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina diverge de acordo com a raça, enquanto que o desenvolvimento da cardiotoxicidade clínica varia de 4,0 a 18,3%. Em raças de cães com alto risco de desenvolvimento de cardiomiopatia dilatada a incidência é de 15,4% e em raças de baixo risco a incidência chega a 3,0%. Estudos foram realizados com o uso da doxorrubicina e os efeitos cardioprotetores do carvedilol e alguns mostraram que o carvedilol previne a disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo, além de danos estruturais e funcionais. No entanto, esses estudos foram feitos com diferentes espécies desde camundongos até humanos, mas não com cães com neoplasias. Portanto, este ensaio clínico foi delineado para avaliar o efeito cardioprotetor do carvedilol em cães. Um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controle placebo foi realizado em cães tratados com doxorrubicina. Foram incluídos 13 cães, os quais foram randomizados em dois grupos experimentais consistindo de seis cães no grupo carvedilol e sete cães no grupo placebo. No grupo carvedilol, a dose de 0,39mg/kg ± 0,04 de carvedilol por via oral, duas vezes ao dia foi iniciado no mesmo dia da primeira quimioterapia com doxorrubicina e mantido durante todo o protocolo quimioterápico até a última avaliação cardiológica (15 dias após a última dose de doxorrubicina). Avaliações cardiológicas (ecocardiografia, eletrocardiograma e pressão arterial) foram realizadas antes da administração de doxorrubicina e a cada 10 a 15 dias após cada sessão de quimioterapia com doxorrubicina (T0, T1, T2, T3 e T4). Testes de troponina I e estresse oxidativo foram feitos com soro coletado dos cães na avaliação cardiológica inicial e final (T0 a T4). O estudo Doppler mostrou um aumento significativo (p = 0,001) do tempo de desaceleração do fluxo mitral (TDE) no grupo placebo e diferença significativa nas velocidades da onda E (p = 0,0482), tempo de desaceleração do fluxo mitral (TDE) (p = 0,0029) e relação E/TRIV (p = 0,0155) entre os grupos. Houve diferença significativa (p = 0,0326) na amplitude da onda R na derivação pré-cordial V4 entre os grupos e o intervalo QT teve um aumento significativo (p = 0,0269) desde o início até o final da quimioterapia no grupo placebo. Não houve diferença significativa nos parâmetros sistólicos, pressão arterial, mortalidade, troponina I e testes de estresse oxidativo. Em conclusão, o grupo carvedilol apresentou melhor desempenho na função diastólica e na despolarização e repolarização ventricular. Portanto, podemos sugerir que o carvedilol pode ter efeito benéfico em cães com câncer recebendo doxorrubicina. Contudo, mais estudos são necessários para demonstrar o efeito cardioprotetor do carvedilol contra a doxorrubicina em cães.

Doxorubicin has a powerful cytotoxic effect and it is used to treat a wide spectrum of human and animal malignancies, but its use can be limited due to adverse effects caused by cumulative doses. Cardiotoxicity is one of the most known and irreversible adverse effects, which is basically caused by oxidative stress and mitochondrial dysfunction. The incidence of doxorubicin-induced cardiotoxicity differs according to breed in dogs, while development of clinical cardiotoxicity varies from 4.0 to 18.3%. In high-risk breeds for developing dilated cardiomyopathy the incidence is 15.4% and in low-risk breeds the incidence reaches 3.0%. Many different studies have been done with use of doxorubicin and cardioprotective effects of carvedilol and some had shown that carvedilol prevented the left ventricular systolic and diastolic dysfunction, beyond structural and functional damage. However, these studies were made with different species since mice until humans, but not with dogs as cancer patients. Therefore, we designed this clinical trial to evaluate the cardioprotective effect of carvedilol in dogs. A prospective, randomized, double-blind, placebo control study was done in dogs treated with doxorubicin. We enrolled 13 dogs and they were randomized in two experimental groups consisting of 6 dogs in carvedilol group and 7 dogs in placebo group. In the carvedilol group, 0.39mg/kg ± 0.04 twice-daily oral carvedilol was started in the same day of first doxorubicin chemotherapy and maintained during all chemotherapy protocol until last cardiological evaluation (15 days after last dose of doxorubicin). Cardiological evaluations (echocardiography, electrocardiogram and blood pressure) were performed before doxorubicin administration and every 10 to 15 days after each session of chemotherapy with doxorubicin (T0, T1, T2, T3 e T4). Troponin I and oxidative stress tests were made with serum collected from dogs at the initial and last cardiological evaluation (T0 e T4). Doppler study showed a significant increase (p = 0.001) of mitral flow deceleration time (EDT) in the placebo group and significant difference at E velocities (p = 0.0482), mitral flow deceleration time (EDT) (p = 0.0029) and E/IVRT ratio (p = 0.0155) between groups. There was significant difference (p = 0.0326) in R voltage at V4 precordial chest lead between groups and QT interval had a significant increase (p = 0.0269) from baseline until end of chemotherapy in placebo group. There was no significant difference in systolic parameters, blood pressure, mortality, troponin I and oxidative stress tests. In conclusion, carvedilol group presented best performance in diastolic function and depolarization and repolarization ventricular. Therefore, we may suggest that carvedilol may have a beneficial effect in dog with cancer receiving doxorubicin. More studies are needed to demonstrate the cardioprotective effect of carvedilol against doxorubicin in dogs.