Estudo experimental de série de casos com o uso do peptídeo liberador de Gastrina em pacientes pediátricos com diagnóstico de autismo

Abstract

Introdução: O autismo é uma desordem neurocomportamental complexa, de forte base genética e multifatorial, com vários fatores de risco já identificados. Apesar dos avanços no seu entendimento e no diagnóstico precoce, ainda não se conhece um tratamento capaz de reverter completamente os seus sintomas. Estudos indicam que o peptídeo liberador de gastrina (GRP) atua no sistema nervoso central (SNC) regulando os comportamentos relacionados à resposta emocional, interação social, memória e alimentação. Pesquisas em animais mostraram que o bloqueio dos receptores do GRP (GRPR) durante o período neonatal leva a alterações comportamentais compatíveis com o transtorno do espectro autista, como diminuição da interação social e do apego, e suportam a possibilidade de que uma expressão ou um funcionamento anormal dos GRPR durante o desenvolvimento possa ter um papel na patogênese desse transtorno. Objetivo: Avaliar possíveis efeitos terapêuticos nos sintomas do espectro autista com a administração de GRP a crianças e adolescentes com diagnóstico de autismo infantil, assim como sua segurança e tolerabilidade. Metodologia: Inicialmente foi realizado um estudo piloto com a administração de GRP 160 picomol/kg, por 4 dias consecutivos, a três crianças com autismo infantil. Nesse estudo utilizou-se como método de avaliação a impressão dos pais, as escalas Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) e Childhood Autism Rating Scale (CARS). Após, realizou-se um ensaio clínico aberto, com uso de GRP 160 picomol/kg, por 4 dias consecutivos, em dez crianças e adolescentes com autismo. Os desfechos foram medidos através das escalas CGI-I, CARS, Aberrant Behavior Checklist (ABC) e Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R). Foi considerada melhora com GRP valores de 1 (muito melhor) ou 2 (melhor) na CGI-I e melhora ≥ 25% em pelo menos uma das subescalas da ABC. Resultados: No estudo piloto foram encontradas melhoras variáveis nos principais sintomas do espectro autista nas três crianças, como interação social, linguagem verbal, estereotipias e compulsões, além de sintomas associados à irritabilidade. Nenhuma criança apresentou efeitos adversos e o GRP foi bem tolerado. No ensaio clínico, a idade dos participantes variou de 5 a 16 anos (mediana 8). Seis (60%) das 10 crianças tiveram melhora com GRP. Pela escala ABC, 8 (80%) tiveram melhora nas subescalas Irritabilidade e Hiperatividade, 7 (70%) nas subescalas Comportamento estereotipado e Letargia e esquiva social e 4 (40%) na subescala Fala inapropriada. Na CARS, houve uma diminuição média de 4 pontos (4,3±2,9) e na ADI-R houve melhora significativa no domínio de interação social recíproca (2,4±2,83). Efeitos adversos ocorreram em três pacientes e foram náuseas (2/10), vômitos (2/10), diarréia (2/10) e rash cutâneo (1/10). Todos os pacientes completaram o estudo. Conclusões: Os resultados desses estudos sugerem que o GRP seja seguro, bem tolerado e que possa melhorar sintomas chaves do autismo infantil para os quais ainda não há nenhum tratamento medicamentoso específico. Estudos maiores, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo são necessários para que se possa avaliar de forma mais efetiva a segurança e a eficácia do GRP em crianças e adolescentes autistas.

Introduction: Autism is a complex neurodevelopmental disorder, of strong genetic basis and multifactorial, with many risk factors already identified. Despite advances in its understanding and in the early diagnosis, is not yet known a treatment able to completely reverse its symptoms. Studies indicate that the gastrin-releasing peptide (GRP) acts in the central nervous system (CNS) regulating the behaviors related to emotional response, social interaction, memory and feeding. Researches on animals showed that the blocking of the GRP receptors (GRPR) during the neonatal period leads to behavioral alterations consistent with the disorder of autistic spectrum, such as social interaction and clinging decrease, and support the possibility that abnormal GRPR expression or function during the development may play a role in the pathogenesis of this disorder. Objective: To evaluate the possible therapeutic effects on the symptoms of the autistic spectrum with the administration of GRP for children and adolescents diagnosed with infantile autism, as well as its safety and tolerability. Methodology: Initially a pilot study was conducted with the administration of GRP160 picomol/kg for 4 consecutive days, to three children with infantile autism. In this study as a method of evaluating the impression of parents, it was used the Clinical Global Impressions - Improvement (CGI - I) and Childhood Autism Rating Scales (CARS) scales. After, it was performed an open clinical trial, using GRP160 picomol/kg for 4 consecutive days, in ten children and adolescents with autism. Outcomes were measured by the CGI -I, CARS, Aberrant Behavior Checklist (ABC), and Autism Diagnostic Interview -Revised (ADI -R) scales. It was found an improvement with GRP: values of 1 (very much improved) or 2 (much improved) in the CGI and ≥ 25 % improvement in at least one of the subscales of the ABC. Results: In the pilot study variable improvements were found in the key symptoms of autistic spectrum in three children as social interaction, verbal language, stereotypes and compulsions, apart from symptoms associated with irritability. No child presented adverse effects and the GRP was well tolerated. In the clinical trial, the participants' age ranged from 5 to16 years (average 8). Six (60 %) of the 10 children showed improvement with GRP. By the ABC scale, 8 (80 %) improved in the Irritability and Hyperactivity subscales, 7 (70 %) in the subscales of stereotyped Behavior and Lethargy and social avoidance and 4 (40 %) in the subscale inappropriate Speech. In CARS, there was an average decrease of 4 points (4.3 ± 2.9) and in the ADI –R there was a significant improvement in the field of reciprocal social interaction (2.83 ± 2.4). Adverse effects were observed in three patients, and were nausea (2/10), vomiting (2/10), diarrhea (2/ 10) and skin rash (1/ 10). All patients completed the study. Conclusions: The results of these studies suggest that the GRP is safe, well tolerated and may improve key symptoms of infantile autism for which there is still no specific drug treatment. Larger studies, randomized, double-blind, placebo-controlled are needed to be able to assess more effectively the safety and efficacy of GRP in autistic children and adolescents.