Impacto da melatonina na função cognitiva e do sistema somato-sensorial de pacientes sob o primeiro ciclo de quimioterapia para câncer de mama : um ensaio clínico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo

Abstract

O tratamento sistêmico do câncer de mama é complexo e concorre com efeitos colaterais que podem comprometer a qualidade de vida. Dentre efeitos prevalentes como náuseas e vômitos, o comprometimento da função cognitiva, dor, alterações de humor e a qualidade do sono são frequentemente prejudicados. Atualmente não existe terapêutica disponível com a finalidade de auxiliar como adjuvante profilático na redução deste conjunto de sintomas sistêmicos. Evidências apontam a melatonina como um agente protetivo para os efeitos adversos dos quimioterápicos. O objetivo do estudo foi avaliar o efeito da melatonina em pacientes com câncer de mama submetidos ao primeiro ciclo de quimioterapia nos seguintes desfechos: (i) Função cognitiva relacionada à flexibilidade mental, memória episódica e atenção; (ii) Relação da performace cognitiva e níveis séricos de BDNF e TrkB; (iii) Sintomas depressivos; (iv) Qualidade de sono; (v) função do sistema modulador descendente da dor (DPMS), avaliado pela modulação da dor condicionada (CPM); (vi) efeito no estado neuroplástico por meio dos níveis séricos de BDNF, TrkB e S100B. Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, foram incluídas 36 mulheres, com diagnóstico de câncer de mama e com indicação de quimioterapia adjuvante. Elas foram randomizadas para receber 20 mg de melatonina diária, ou placebo, antes de dormir, tendo início três dias antes do primeiro ciclo de quimioterapia e se mantendo até o sétimo dias após a quimioterapia. O efeito do tratamento foi avaliado por meio de mudanças (valores pós menos pré tratamento) nos seguintes desfechos: Função cognitiva por meio do teste de trilhas partes A e B (TMT-A-B), teste de aprendizagem auditivo-verbal de Rey (RAVLT), teste de associação de palavras controladas (COWAT) e uma tarefa de ação inibitória do tipo Go / No-Go; a qualidade sono, por meio do Índice de Qualidade de Sono de Pittsburgh; os níveis de sintomas depressivos por meio do Inventário de Depressão de Beck II; DPMS, limiar de dor ao calor (HPT), e tolerância à dor pelo calor (HPTo), pelo teste sensorial quantitativo da dor (QST) e modulação da dor condicionada (CPM). Os resultados desse estudo demonstraram que a melatonina melhorou função executiva no TMT-A-B, aumentou pontuação na memória episódica (imediata e tardia) e o reconhecimento no RAVLT e aumentou a fluência verbal no COWAT ortográfico. TMT-A-B foram negativamente correlacionados com os níveis basais de TrkB e BDNF, respectivamente. No final do tratamento, as alterações no TrkB e BDNF foram inversamente associadas com sintomas depressivos e qualidade do sono, mas não com o TMT-A-B. As alterações na NPS durante a tarefa de CPM no grupo placebo e melatonina foram de [1,70 (1,45) vs. -1,35 (1,11), P <0,001; η² = 0,60], respectivamente. A potência do DPMS aumentou em 43,5% no grupo melatonina e diminuiu em 93% no grupo placebo. A melatonina aumentou o HPT e a HPTo enquanto reduziu os níveis séricos de BDNF, TrkB e proteína S100-B. De acordo com os resultados deste estudo, sugere-se que o uso da melatonina pode contra-regular os efeitos adversos da quimioterapia adjuvante para câncer de mama na função cognitiva e do sistema somata-sensorial, com benéficios na qualidade de vida e bem estar das pacientes durante o tratamento.

The systemic treatment for breast cancer is complex and competes with side effects that may compromise quality of life. Among the prevalent side effects include nausea and vomiting, impairment of cognitive function, pain, mood changes and poor sleep quality. There is currently no available therapy with prophylactic adjuvant action to reduce this set of systemic symptoms. Evidence points to melatonin as a protective agent for the adverse effects of chemotherapy. This randomized, double-blinded, placebo-controlled trial included 36 women with the diagnosis of breast cancer and with a prescription for adjuvant chemotherapy. They were randomized to receive 20 mg of melatonin or placebo every night before bedtime, starting three days prior to their first cycle of chemotherapy and continuing until the seventh day after. To evaluate the effect of melatonin in breast cancer patients submitted to the first cycle of chemotherapy in the following outcomes: (i) Cognitive function related to mental flexibility, work memory and attention; (ii) Relation of cognitive performace and serum levels of BDNF and TrkB; (iii) Depressive symptoms; (iv) Sleep quality; (v) Pain modulating system (DPMS) evaluated by 0-10 changes on the Numerical Pain Scale (NPS) during the conditioned pain modulation test (CPM); (vi) Effect on the neuroplastic state through the serum levels of BDNF, TrkB and S100B, and (vii) the effects of melatonin on pain and if it’s relationship with the neuroplastic state is due to the impact on sleep quality. The treatment effect was evaluated by means of changes (post-pre-treatment values) in the following outcomes: Cognitive function by the Trail Making Test parts A and B (TMT-A-B), Rey's auditory-verbal learning test (RAVLT), Controlled word association test (COWAT) and an inhibitory action task type Go / No-Go; quality of sleep by the Pittsburgh Sleep Quality Index; levels of depressive symptoms by the Depression Inventory of Beck II; DPMS, heat pain threshold (PTH), heat pain tolerance (HPTo), and serum levels of BDNF, TrkB and S100B. Melatonin improved executive function in TMT-A-B, increased scores of episodic memory (immediate and late) and recognition in RAVLT, and increased verbal fluency in COWAT. TMT-A-B were negatively correlated with the basal levels of TrkB and BDNF, respectively. At the end of treatment, changes in TrkB and BDNF were inversely associated with depressive symptoms and sleep quality, but not with TMT-A-B. Changes in NPS during the CPM task in placebo and melatonin groups were [1.70 (1.45) vs. -1.35 (1.11), P <0.001; η² = 0.60], respectively. The power of DPMS increased by 43.5% in the melatonin group and decreased by 93% in the placebo group. Melatonin increased HPT and HPTo while reducing serum levels of BDNF, TrkB and S100-B protein. According to the results, it is suggested that the use of melatonin may counteract the adverse effects of adjuvant chemotherapy for breast cancer on cognitive and somato-sensory system function with benefits to quality of life and well-being of patients during treatment.