Assinaturas transcricionais das doenças de Alzheimer e Parkinson : reguladores mestres e novas abordagens terapêuticas

Abstract

As doenças neurodegenerativas de Alzheimer (DA) e Parkinson (DP) são complexas, multifatoriais e incuráveis. A prevalência de casos dessas doenças dobrou nos últimos 25 anos e a previsão é de que essa taxa de aumento se mantenha constante, consequência da atual tendência de envelhecimento da população. A DA promove perda de memória e déficits cognitivos graves, reflexo da progressiva disfunção e morte de neurônios no sistema colinérgico e em outras regiões encefálicas envolvidas no aprendizado e na memória. A DP é caracterizada por sintomas motores associados à morte de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta (SNc), no entanto, atualmente é reconhecido que diversos sintomas não motores são parte importante da patologia e outras regiões encefálicas, além da SNc, são comprometidas na doença. Diversos fatores genéticos e ambientais já foram relacionados ao aumento do risco de desenvolvimento da DA e da DP, no entanto, os reais mecanismos de estabelecimento e progressão dessas doenças permanecem desconhecidos, dificultando o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Com o objetivo de melhor compreender os mecanismos moleculares e elementos moduladores da DA e da DP, além de se identificar potenciais estratégias terapêuticas que atuem sobre tais vias, nesse estudo empregamos abordagens de biologia de redes na análise de dados transcricionais para a reconstrução das redes regulatórias transcricionais das regiões encefálicas do hipocampo, da SNc e do córtex frontal. Posteriormente, a análise de reguladores mestre foi empregada na avaliação de estudos casocontrole para o estabelecimento das assinaturas transcricionais das doenças e identificação de unidades regulatórias alteradas. Além disso, a fim de propor novas estratégias terapêuticas, as assinaturas transcricionais inferidas, foram utilizadas para a prospecção de fármacos, com base na abordagem de bioinformática para reposicionamento de drogas chamada de mapa de conectividade. Nossos resultados se mostraram consoantes com diversos estudos prévios que identificaram vias alteradas na DA e DP, como vias de regulação epigenética e controle da função mitocondrial. Ao mesmo tempo, propusemos novos alvos de estudo ainda pouco explorados e estratégias terapêuticas potenciais para a reversão das assinaturas patológicas inferidas.

The Alzheimer’s (AD) and Parkinson’s (PD) neurodegenerative diseases are two complex, multifactorial and incurable conditions. The prevalence of these diseases has doubled in the last 25 years, and it is estimated that this growth rate will stay constant, due to the currently world population ageing trend. AD causes serious cognitive impairment and memory loss, as a reflex of the progressive disfunction and death of neurons in the cholinergic system and in brain regions related to learning and memory. PD is manly characterized by motor symptoms, associated to the death of dopaminergic neurons from the substantia nigra pars compacta (SNc), however, it is currently known that several non-motor symptoms are relevant features of the disease, and other brain regions are also seriously affected by it. Genetic and environmental factors have been related to the increased risk of AD and PD development, although, the mechanisms involved on the onset and progression of these diseases remain unknown, compromising the development of novel and effective therapeutic interventions. In order to better understand the molecular mechanisms and the modulating elements of AD and PD, we applied a network biology approach for the analysis of transcriptional data and reconstruction of the hippocampus, SNc, and frontal cortex brain regions transcriptional regulatory networks, and performed a Master Regulators Analysis, using case-control data, for the inference of the transcriptional signatures of AD and PD, by identifying altered regulatory units. Further, to identify potential therapeutic strategies which counteracts the identified signatures, we used a drug repurposing bioinformatic tool named Connectivity Map, to prospect drugs with these intended effects. Our results were in line with previous studies which have identified several altered pathways in AD and PD, such as epigenetic regulation and mitochondrial control. Also, we were able to propose novel and unexplored targets for study on the disease’s context, and potential therapeutic strategies which are able to revert the inferred pathological signatures.