Alterações metabólicas induzidas pelo consumo de dietas hiperlipídicas ou hiperglicídicas associadas à hidroclorotiazida: possível papel protetor do disseleneto de difenila em ratos

Abstract

As dietas suplementadas com lipídios e/ou frutose têm sido associadas com o estresse oxidativo, a resistência à insulina e ao desenvolvimento da Síndrome Metabólica. Os diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida (HCTZ) são, frequentemente, usados por pacientes com esses distúrbios para o tratamento da hipertensão, mas também podem exacerbar essas alterações metabólicas. Então, com intenção de desenvolver um modelo animal para o estudo dos efeitos adversos da HCTZ, o objetivo desse trabalho foi investigar se a associação entre uma dieta hiperlipídica (HF) ou hiperglicídica (HFD) e o tratamento com hidroclorotiazida (HCTZ) produz uma influência sinérgica negativa na homeostase da glicose e em outros parâmetros bioquímicos associados ao desenvolvimento do Diabetes Mellitus (DM) tipo 2. Além disso, também foi avaliado se o disseleneto de difenila (PhSe)2, um composto orgânico de selênio com propriedades antioxidantes, poderia reduzir as alterações metabólicas induzidas pelo consumo crônico da dieta hiperglicídica e/ou HCTZ. No modelo animal de alterações metabólicas induzidas pela dieta HF e/ou HCTZ, os ratos foram alimentados por 16 semanas com uma dieta controle ou com uma dieta HF, ambas suplementadas com diferentes doses de HCTZ (0,4; 1,0 e 4,0 g/kg de dieta). A HCTZ associada com uma dieta HF causou um aumento nos níveis de glicemia, frutosamina e também na peroxidação lipídica no tecido hepático e cerebral. Além disso, a ingestão da dieta HF foi associada com um aumento nos níveis de peroxidação lipídica cerebral, vitamina C e grupos tióis não-protéico (NPSH). Houve um aumento nos níveis de vitamina C e NPSH nos grupos tratados com HCTZ (1,0 e 4,0 g/kg) e HCTZ associada com dieta HF. A atividade da Na+-K+-ATPase foi inibida no cérebro dos animais tratados com HCTZ (4,0 g/kg) e HCTZ associada com a dieta HF. A ingestão de HCTZ e dieta HF produziram uma redução nos níveis de magnésio e potássio, bem como um aumento na peroxidação lipídica e vitamina C no fígado. Nesse contexto, a associação de HCTZ com a dieta HF causou uma exacerbação nos parâmetros bioquímicos relacionados à homeostase da glicose (particularmente, uma acentuada redução de magnésio) e um maior aumento no estresse oxidativo hepático e cerebral. Os dados indicam que a ingestão crônica de doses elevadas de HCTZ (4,0 g/kg) ou de uma dieta HF altera os índices bioquímicos de estresse oxidativo no cérebro de ratos. Assim, os resultados sugerem que a ingestão crônica de HCTZ ou dieta HF causa alterações metabólicas relacionadas à homeostase da glicose e que a associação de uma dieta HF com o tratamento com HCTZ pode exacerbar algumas dessas alterações bioquímicas. Portanto, pode-se sugerir que este modelo experimental pode ser usado para o estudo dos efeitos adversos da HCTZ. No modelo experimental de alterações bioquímicas causadas pela ingestão de dieta hiperglicídica e/ou HCTZ, os ratos foram alimentados com uma dieta controle (CT) ou com uma dieta enriquecida com frutose (HFD), ambas suplementadas com HCTZ (4,0 g/kg) e/ou (PhSe)2 (3 ppm) durante 18 semanas. A HFD causou um aumento nos níveis de glucose, frutosamina, triglicerídios e colesterol dos animais, os quais não foram restaurados ao nível do controle pela suplementação com (PhSe)2 ou potencializado pela HCTZ. No entanto, os níveis de colesterol e triglicerídios foram menores nos grupos que receberam HFD ou HCTZ suplementados com (PhSe)2 . A ingestão de HCTZ causou uma redução na atividade da catalase (CAT) hepática e da superóxido dismutase (SOD) renal, as quais foram restauradas pela suplementação com (PhSe)2. No fígado, o (PhSe)2 também foi efetivo no aumento dos níveis de vitamina C reduzidos pela ingestão de HFD e HFD associada a HCTZ. Além disso, o (PhSe)2 aumentou per se a atividade de SOD hepática e renal e reduziu a oxidação de lipídios e proteínas causada pela HCTZ associada ou não com a ingestão de HFD. A associação entre HFD e HCTZ causou uma redução nos níveis de potássio e exacerbou a hipomagnesemia e a hipertrigliceridemia induzidas pela HCTZ. Esses resultados sugerem que algumas alterações bioquímicas podem ser potencializadas pela ingestão simultânea de HCTZ e HFD. Esses dados também demonstraram que a suplementação com (PhSe)2 reduz os distúrbios metabólicos relacionados com o estresse oxidativo e que esse composto pode ser considerado um agente promissor para o tratamento dos distúrbios metabólicos induzidos pela HFD e pela HCTZ devido às suas propriedades antioxidantes.

High fat and/or high fructose diets have been associated with oxidative stress, insulin resistance and Metabolic Syndrome development. Thiazide diuretics, such as hydrochlorothiazide (HCTZ) are frequently used by patients with these disorders for treatment of hypertension, but they also can exacerbate these metabolic disturbances. Thus, in an attempt to develop a rodent model to study the adverse effects of HCTZ, the objective of this work was to investigate whether an association between a high fat (HF) or highfructose diet (HFD) and HCTZ treatment produces a negative synergic influence on glucose homeostasis and in other biochemical parameters associated to type 2 Diabetes Mellitus (DM) development. Moreover, also was evaluated whether dietary diphenyl diselenide (PhSe)2, a organoselenium compound with antioxidant properties, could reduce the metabolic alterations induced by chronic consumption of diets enriched with fructose and/or HCTZ. In animal model of metabolic alterations induced by HF diet and/or HCTZ, rats were fed for 16 weeks with a control diet or with an HF, both supplemented with different doses of HCTZ (0.4, 1.0, and 4.0 g/kg of diet). HCTZ associated with an HF diet caused an increase in blood glucose, fructosamine and lipid peroxidation levels in hepatic and cerebral tissues. In addition, HF ingestion was associated with an increase in cerebral lipid peroxidation, vitamin C and non-protein thiol groups (NPSH) levels. There was an increase in vitamin C as well as NPSH levels in HCTZ (1.0 and 4.0 g/kg of diet) and HF plus HCTZ groups. Cerebral Na+-K+-ATPase activity of HCTZ (4.0 g/kg of diet) and HCTZ plus HF-fed animals was inhibited. The intake of HCTZ and HF diet produced a reduction in magnesium and potassium levels as well as an increase in lipid peroxidation and vitamin C in liver. Importantly, the association of HCTZ with HF diet caused additional worsening of biochemical parameters related to glucose homeostasis (particularly accentuated magnesium depletion) and further increase in oxidative stress in hepatic and cerebral tissues. The data indicate that chronic intake of a high dose of HCTZ (4.0 g/kg of diet) or HF change biochemical indexes of oxidative stress in rat brain. Thus, results suggest that chronic intake of HCTZ or HF diet causes metabolic changes related to glucose homeostasis and that the association of HF diet and HCTZ treatment can exacerbate some of these biochemical alterations. Therefore, we can suggest that this experimental model can be used for studying the adverse effects of HCTZ. On experimental models of biochemical alterations caused by fructose and\or HCTZ intake, rats were fed with a control diet (CT) or with a high fructose diet (HFD), both supplemented with HCTZ (4.0 g/kg) and/or diphenyl diselenide (3 ppm) for 18 weeks. HFD diets caused an increase in the levels of glucose, fructosamine, triglycerides and cholesterol of animals, which were not restored to control levels by (PhSe)2 supplementation or potentiated by HCTZ. However, the levels of cholesterol and triglycerides were lower in the groups that received HFD or HCTZ diet supplemented with (PhSe)2. The ingestion of HCTZ caused a decrease in hepatic catalase (CAT) and renal superoxide dismutase (SOD) activities, which were restored by (PhSe)2 supplementation. In liver, diphenyl diselenide was also effective in increasing vitamin C levels reduced by HFD and HFD plus HCTZ intake. Indeed, the compound increased per se hepatic and renal SOD activity and reduced the oxidation of the lipids and proteins caused by HCTZ associated or not with HFD intake. Furthermore, the association between HFD and HCTZ caused a decrease in potassium levels and aggravated the hypomagnesemia and the hypertriglyceridemia HCTZ-induced. Theses findings suggest that some biochemical changes can be aggravated by ingestion simultaneous of HCTZ and HFD diet. In addition, data also demonstrate that (PhSe)2 supplementation reduces metabolic disorders linked to oxidative stress and that this compound can be considered a promising agent for treatment of metabolic disturbances HFD and HCTZ-induced, via its antioxidant properties.