Efeito do bloqueio combinado de receptores tirosina quinase no crescimento de glioblastoma experimental

Abstract

O glioblastoma (GBM) — glioma grau IV OMS — é o tumor cerebral primário mais frequente em adultos, representando um grupo heterogêneo de neoplasias que estão entre os cânceres mais agressivos. Está associado com uma progressão clínica maligna, caracterizada pela invasão disseminada de todo o tecido cerebral e alta resistência a abordagens terapêuticas convencionais. O GBM tem uma patogênese muito complexa que envolve mutações e alterações de várias vias celulares que estão envolvidas na proliferação celular, sobrevivência, migração e angiogênese. Neste contexto, os receptores tirosina quinase tem um papel fundamental. Por isso, neste trabalho investigamos os efeitos da inibição seletiva combinada do receptor tropomiosina quinase B (TrkB) e do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) na viabilidade celular de linhagens de GBM e em um modelo in vivo de GBM. Os inibidores seletivos de TrkB, ANA-12, e de EGFR, AG 1478, foram capazes de reduzir significativamente a viabilidade em ambas as linhagens, mas um efeito sinérgico foi observado apenas nas células A172. Sugerimos que esses efeitos sejam mediados pela ativação de um G1/S checkpoint, resultando em uma parada no ciclo celular, em função dos danos induzidos na molécula de DNA. Da mesma forma, a atividade da proteína c-Myc foi interrompida de maneira crescente na linhagem tumoral A172 confirmando o envolvimento desse fator de transcrição na patogênese do GBM. Enquanto que os tratamentos promoveram redução do volume tumoral in vivo 15 e 31 dias após a inoculação subcutânea da linhagem celular U87. Esses resultados fornecem evidências de que o bloqueio combinado das funções dos receptores TrkB e EGFR pode se tornar um alvo atrativo no desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para o GBM.

Glioblastoma (GBM) — WHO grade IV glioma — is the most common primary brain tumor in adults, representing a heterogeneous group of neoplasms that are among the most aggressive cancers. It is associated with malignant clinical progression, characterized by disseminated invasion of all brain tissue and high resistance to conventional therapeutic approaches. GBM has a very complex pathogenesis involving mutations and alterations of various cellular pathways that are involved in cell proliferation, survival, migration and angiogenesis. In this context, tyrosine kinase receptors have a key role. Therefore, in this work investigated the effects of combined selective inhibition of tropomyosin kinase B receptor (TrkB) and epidermal growth factor receptor (EGFR) on the viability of GBM cells and in vivo GBM model. Selective inhibitors of TrkB, ANA-12, and EGFR, AG 1478, were able to reduce significantly viability in both cell lines, but a synergistic effect was observed only in A172 cells. We suggest that these effects be mediated by the activation of a G1/S checkpoint, resulting in a cell cycle arrest, due to induced damage in the DNA molecule. Likewise, c-Myc protein activity was increasingly disrupted in the A172 cell tumor line, confirming the involvement of this transcription factor in GBM pathogenesis. The treatments promoted reduction of tumor volume in vivo 15 and 31 days after subcutaneous inoculation of the U87 cell line. These results provide evidence that the combined blockade of TrkB and EGFR receptor functions may become an attractive target in the development of novel treatment strategies for GBM.