Concentração de ancestrais : testes in silico de um novo conceito para explicar a correlação entre o número de células tronco e o risco de cãncer em diferentes tecidos

Abstract

O câncer é caracterizado pelo crescimento anormal de células em consequência ao acúmulo de alterações no DNA. Diferentes tecidos apresentam variadas incidências de tumores. Em 2015, Tomasetti & Vogelstein demonstraram uma forte correlação positiva (r = 0.804) entre o número de divisões de células tronco e o risco de câncer em diferentes tecidos, em que tecidos com maior número de divisões de células tronco estão mais susceptíveis aos efeitos estocásticos da replicação do DNA, e, assim, mais propícios a desenvolverem tumores. Assim, esta correlação é justificada pelo número de mutações. Neste trabalho, propomos e testamos in silico um novo conceito para justificar parte desta correlação positiva entre o número de divisões de células tronco e o risco de câncer entre diferentes tecidos, o qual denominamos concentração de ancestrais (AC). Em nossa hipótese, tecidos com alta taxa de proliferação concentram mais seus ancestrais, amplificando as chances de perpetuar células ancestrais mutadas, e, por isso, estão relacionados a maiores riscos de câncer. Assim, tecidos com altos valores de divisão de células tronco apresentam um perfil de alto AC e tecidos com baixo número de divisão de células tronco apresentam um perfil de baixo AC Para comprovar nossa hipótese, simulamos a evolução tumoral através do software esi- Cancer e aplicamos diferentes valores de proliferação e morte (CTOR). Os resultados demonstraram uma correlação positiva de 0.995 entre o valor de CTOR e o perfil de AC (P = 0:002). Como esperado, demonstramos que maiores CTORs estão relacionados a maiores médias de gerações com esiTumors para valores totais de mutações por divisão iguais. Entretanto, esta relação se mantém quando aplicadas valores corrigidos conforme o número de divisões para os diferentes CTORs, a fim de o número de mutações totais ser igual. Logo, apenas variações não são suficientes para explicar a incidência observada em diferentes tecidos. Nossos resultados demonstram que tecidos com maior número de divisões de células tronco apresentam um perfil de alto AC, o qual amplifica as chances de concentrar ancestrais mutados, aumentando as chances de desenvolver tumores. Assim, justificando parte da correlação encontrada por Tomasetti & Vogelstein (2015).

Cancer is characterized by an abnormal replication of somatic cells as a result of DNA alterations. Different types of tissues present differences in cancer incidence. Tomasetti & Vogelstein (2015) have shown that lifetime cancer risk of different tissues presents a strong correlation of 0.804 with the number of stem cells divisions, in which tissues with higher number of stem cells divisions are more susceptible to stochastic effects of DNA replication and thus more likely to develop cancer. Thus, the number of mutations was used to explain this correlation. In our work, we propose and test in silico a new concept to explain this positive correlation, which we denominated ancestral concentration (AC). In our hypothesis, a tissue with high proliferation rates concentrates more their ancestral cells and increases the chance of a mutated ancestral to persist; which result in a higher risk of cancer. Tissues with a high number of stem cells divisions presents a high AC profile whereas tissues with a low number of stem cells divisions presents a low AC profile To prove our hypothesis, we simulated tumor evolution using esiCancer software and applied different initial rates of proliferation and death (CTOR). We observed a positive correlation of 0.995 between CTOR values and the AC profile (P = 0:002). Besides, higher CTOR values are associated to higher mean generations with esiTumors when equal mutation rates are applied. Nevertheless, this association still exist in simulations with mutation rates corrected by total number of divisions, whereas the total mutation rate is similar for different CTORs. This way, modifications of mutations solely are not sufficient to explain the observed cancer risks in different tissues. Our results showed that tissues with higher number of stem cells divisions present a high AC profile, which rises the probabilities of concentrate mutated ancestral cells, increasing the tumor risk. In this way, justifying partly the correlation that was founded by Tomasetti & Vogelstein (2015).