Modificações epigenéticas hipocampais em histonas induzidas pelo envelhecimento e por diferentes modalidades de exercício físico : impacto sobre a memória aversiva

Abstract

O objetivo dessa tese foi estudar o impacto de diferentes modalidades de exercício físico sobre a memória aversiva e marcas epigenéticas em histonas globais e em região promotora de genes de interesse no hipocampo de ratos Wistar durante o processo de envelhecimento. Para isso, foram realizados dois experimentos. No primeiro, investigamos o efeito de um protocolo de exercício aeróbico 20 minutos, diariamente durante 2 semanas, sobre a memória aversiva e níveis de acetilação da H3K9, H4K12 e H4K5 em hipocampo de ratos Wistar adultos jovens e envelhecidos. Este protocolo de exercício, melhorou a memória aversiva e aumentou os níveis de acetilação da H4K12 em ambas as idades testadas. O exercício também foi capaz de aumentar os níveis de acetilação da H3K9 em ratos envelhecidos. Além disso, foi observado um declínio cognitivo relacionado ao envelhecimento sem qualquer efeito no estado de acetilação de histonas. No segundo experimento, ratos adultos jovens e envelhecidos foram submetidos a 12 semanas de treinamento físico nas modalidades aeróbica, força, acrobática ou combinada. Nesses animais foi investigado o efeito do envelhecimento e do exercício na memória e em marcadores epigenéticos na região promotora dos genes cFos, Bdnf e Dnmt3a em hipocampo. O envelhecimento foi associado a modificações epigenéticas em histonas nos promotores de Bdnf, cFos e Dnmt3a. As modalidades aeróbica, acrobática e combinada melhoraram o desempenho na memória aversiva em ambas as idades testadas. Além disso, essas modalidades alteraram a acetilação da H3K9 e trimetilação da H3K4 no promotor do cFos de animais envelhecidos. As modalidades aeróbica e força reverteram parcialmente os aumentos induzidos pela idade na trimetilação da H3K4 no promotor do Bdnf. O treino de força e a combinação de modalidades alteraram a acetilação da H4K8 no promotor do Dnmt3a em ratos adultos jovens. Em suma, nossos resultados demonstraram que o exercício físico melhora a memória aversiva de ratos Wistar, de maneira protocolo-dependente, sendo efetivas as modalidades aeróbica, acrobática e combinada. Além disso, um importante achado desse trabalho foram as mudanças relacionadas ao envelhecimento e ao exercício físico em marcas epigenéticas, tanto em histonas específicas quanto em região promotora de genes de interesse no hipocampo de ratos Wistar. Nossos resultados contribuem para a literatura, fornecendo possíveis mecanismos biológicos que sustentem a prescrição clínica de diferentes modalidades de exercício para atenuar os déficits de memória durante o envelhecimento.

In this thesis, we aimed to investigate the impact of different exercise modalities on aversive memory and hippocampal epigenetic regulation globally and at the promoter regions of genes of interest in Wistar rats during aging process. Two experiments were carried out in this investigation. First, we considered the effect of a daily aerobic protocol (20-min for 2 weeks) on the aversive memory and acetylation levels of H3K9, H4K12 and H4K5 specific sites in the hippocampus of young adult and aged Wistar rats. Exercise improved aversive memory and increased acetylation levels of H4K12 in both groups. Exercise was also able to increase H3K9 acetylation levels in the group of aged animals. In addition, an age-related cognitive decline was observed without any effect on the histone acetylation status. In the second experiment, young adult and aged rats were submitted to 12 weeks of physical training in aerobic, resistance, acrobatic or combined modalities. In this experiment we investigated the effect of aging and exercise in memory and epigenetic marks in the promoter region of the cFos, Bdnf and Dnmt3a genes in the hippocampus. Aging was associated with altered histone modifications at Bdnf, cFos and Dnmt3a promoters. Aerobic, acrobatic and combined modalities improved aversive memory performance in young adult and aged rats. Moreover, these modalities altered hippocampal epigenetic marks, particularly H3K9ac or H3K4me3, at the cFos promoter of aged animals. Aerobic and resistance modalities partially reversed age-induced increases in H3K4me3 at the Bdnf promoter. Resistance and combined modalities changed H4K8ac at the Dnmt3a promoter in young adult rats. In summary, our results demonstrated that physical exercise improves aversive memory of Wistar rats in a protocol-dependent manner, being the aerobic, acrobatic and combined modalities more effective. In addition, an important finding of this work were the changes related to aging and physical exercise in epigenetic marks, both in specific histones globally and at promoter region of genes of interest in the hippocampus of Wistar rats. Our results contribute to the literature, providing biological mechanisms that support the clinical prescription of different exercise modalities in order to attenuate memory deficits induced by the aging process.