Utilização da relação concentração/dose de tacrolimo como estratégia de monitoração terapêutica do tacrolimo após transplante hepático infantil

Abstract

O tacrolimo, principal imunossupressor utilizado no transplante hepático, possui alta variabilidade interindividual e índice terapêutico estreito, necessitando de monitoração frequente. Em adultos receptores de fígado, a relação concentração-dose de tacrolimo é uma ferramenta simples e útil capaz de definir o metabolismo do tacrolimo e prever a toxicidade. Pretendemos avaliar, em uma coorte histórica, a relação concentração-dose de tacrolimo em pacientes ≤ 18 anos submetidos ao transplante hepático, que sobreviveram pelo menos 180 dias com o enxerto primário. A relação concentração-dose de tacrolimo foi avaliada pela fórmula padrão e pela fórmula padrão ajustada para o peso e superfície corporal do paciente. Além disso, avaliamos as associações entre a razão C/D e dados demográficos, antropométricos e clínicos, o nível sérico de tacrolimo, testes de função renal e hepática, rejeição celular aguda e infecção pelo vírus Epstein-Barr. Estudamos 83 pacientes. As distribuições de proporções foram assimétricas. Assim, classificamos os pacientes de acordo com o percentil de distribuição da seguinte maneira: metabolizadores rápidos (valores ≤ percentil 25); metabolizadores lentos (valores> percentil 75) e metabolizadores intermediários (valores entre 25 e ≤ 75 percentil). A concordância entre as fórmulas foi moderada (kappa; 0,62). Na análise bivariada: idade, sexo, diagnóstico de doença hepática primária, bilirrubina, INR, creatinina, ureia e idade do doador atingiram significância estatística, analisando a relação C/D padrão e aquela ajustada pela superfície corporal. Nenhuma das variáveis apresentou resultados significativos quando da análise da fórmula padrão ajustada pelo peso. Na análise multivariada, gênero e idade no transplante foram associados ao metabolismo do tacrolimo. Não observamos associação entre o metabolismo do tacrolimo e rejeição celular aguda, infecção por EBV ou disfunção renal. Conclusão: a relação concentração-dose padrão de tacrolimo pode ser utilizada na prática pediátrica sem ajustes para o peso ou superfície corporal total. O gênero e a idade no transplante influenciaram o requisito de dose de tacrolimo.

Tacrolimus is a standard immunosuppressant used after liver transplantation. Its wide pharmacokinetic variability makes mandatory monitoring tacrolimus dose. In adult recipients of liver graft, the concentration-dose ratio of tacrolimus is a simple and useful tool capable of defining tacrolimus metabolism and predicting toxicity. We aimed to assess the tacrolimus concentration-dose ratio in patients ≤18 years underwent to liver transplantation, who survived at least 180 days with the primary graft, in a historical cohort study. The concentration-dose ratio of tacrolimus was assessed by the standard ratio, the ratio adjusted for patient weight, and body surface. In addition, we evaluated associations between ratios and demographic, anthropometric and clinical data, the serum level of tacrolimus, liver and renal function tests, acute rejection and Epstein-Barr virus infection. We studied 83 patients. The ratios distributions were asymmetric. Thus, we classified patients according to percentile as follows: fast metabolizers (values ≤ percentile 25); slow metabolizers (values > percentile 75), and intermediate metabolizers (values between 25 and ≤75 percentile). The agreement between equations was moderate (kappa;0,62). At bivariate analysis: age, gender, diagnosis of primary liver disease, bilirubin, INR, creatinine, urea and donor age reached statistical significance by analyzing the standard ratio and the ratio adjusted by body surface. Neither variables presented significant results for the ratio adjusted by weight. At multivariate analysis, gender and age at transplant were associated with tacrolimus metabolism. We did not observe an association between tacrolimus metabolism and acute cellular rejection, EBV infection or renal dysfunction. Conclusion: the standard tacrolimus concentration-dose ratio can be used in pediatric practice without adjustments for weight or total body surface area. Conclusion: the standard tacrolimus concentration-dose ratio can be used in pediatric practice without adjustments for weight or total body surface area. Gender and age at transplantation influenced the tacrolimus dose requirement.