Efeito eletrofisiológico e cognitivo da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) combinada ao treinamento da memória de trabalho na fibromialgia : ensaio clínico randomizado

Abstract

Introdução: A fibromialgia é uma síndrome complexa que envolve componentes sensorial-discriminativo, afetivo-motivacional, cognitivo-avaliativo e social. O modelo fisiopatológico mais aceito atualmente engloba mecanismos centrais de modulação e amplificação da dor juntamente com a sensibilização periférica. Além da dor, déficits de memória e atenção são encontrados em cerca de 50-80% destes pacientes, os quais podem aumentar a vulnerabilidade a novos sintomas e prejudicar o enfrentamento da doença. Terapias atuais buscam contra- regular esse processo mal adaptativo, entretanto com relativo sucesso terapêutico. Diante disso, são necessárias novas possibilidades terapêuticas para tratar esses déficits cognitivos, bem como para um melhor entendimento da fisiopatologia. O desenvolvimento deste estudo originou dois artigos, os quais constituem esta tese. Estudo I Objetivos: Avaliar as mudanças neurofisiológicas intra e entre grupos induzidas pela estimulação transcraniana de corrente continua (ETCC) combinada a um treino da memória de trabalho nos sinais eletrofisiológicos das pacientes com fibromialgia. Métodos: Foi realizado um estudo piloto com 14 pacientes com idade ente 18 e 65 anos com diagnóstico de FM de acordo com os critérios da colégio Americano de Reumatológia 2010, alocadas aleatoriamente em dois grupos de intervenção: ETCC-ativa combinada com treino de memória de trabalho (MT) (n=5;2 participantes excluídas por dados inconsistentes) e ETCC-sham combinada com treino de MT (n=7). A intervenção consistiu em oito sessões de ETCC-ativa aplicadas sobre o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (CPFDLE), na intensidade de 2mA durante 20 min. Avaliou-se pré e pós-intervenção o sinal eletrofisiológico através do eletroencefalograma (EEG), percepção do nível da dor, pensamento catastrófico sobre a dor, sintomas de ansiedade e de depressão. Resultados: Observou-se uma mudança estatisticamente significativa na área sob a curva (AUC) da amplitude da onda do P300, um componente de potencial relacionado aevento (ERP), na condição ETCC-sham + treino de MT comparada à linha de base, no canal Pz (p=0.016). Esta diferença não foi observada para o grupo ETCC-ativa + treino de MT. No entanto, houve reduções significativas nos níveis de dor, ansiedade, depressão e catastrofismo após o tratamento com ETCC-ativa. Além disso, os níveis de dor após o tratamento correlacionaram-se inversamente com a AUC da onda do P300, independente do grupo de tratamento, o que indica que quanto maior este sinal eletrofisiológico menor o nível de dor. Conclusões: Estes resultados indicam que o tratamento ativo pode contra-regular a hiperexcitabilidade das redes neurais envolvidas no processamento da dor em pacientes com FM e reduzir a dor e outros sintomas clínicos correlatos Estudo II Objetivos: Foi avaliado se a combinação da ETCC-ativa combinada a um treino de memória de trabalho poderiam produzir um efeito de maior magnitude comparada a ETCC-sham combinada a um treino de memória de trabalho no desempenho da memória episódica, de curto e longo prazo. Métodos: Neste ensaio clínico randomizado participaram 40 pacientes com idade ente 18 e 65 anos com diagnóstico de FM de acordo com os critério do Colégio Americano de Reumatologia 2010, dividas randomicamente em dois grupos: ETCC-ativo combinada a um treino de memória (n=19;1participante foi excluída porque quebrou a perna ) e ou ETCC-sham combinada a um treino de memória de trabalho (n=20). A ETCC consistiu em oito sessões de estimulação aplicadas sobre o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (DLPFC), na intensidade de 2mA durante 20 min. Avaliou-se pré e pós o desempenho da memória episódica imediata e tardia, fluência verbal, memória de trabalho e o nível do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Resultados: Observou-se que a ETCC-ativa combinada a um treino de memória de trabalho melhorou de forma significativa (p=0,02) o desempenho da memória de curto prazo no teste de Rey A1-A5(desfecho primário), considerando a média (17,30) e desvio padrão (15,01) do delta (Δ), quando comparado ao grupo sham Assim como, melhorou de forma significativa o desempenho no teste de fluência verbal ortográfica (p=0,02) e semântica (p=0,03), considerando as médias (23,46 e 14,08) e desvio dos Δ (27,94 e 23,78) respectivamente. Esses dados significativos foram encontrados quando controlado pelo índice ajustado do BDNF e anos de estudo. O efeito do tratamento ativo sobre a memória de curto prazo foi dependente dos níveis de fator neurotrófico do cérebro basal para o teste de Rey A1-A5, no entanto, os níveis séricos desta neurotrofina não se correlacionaram com o desempenho nos testes de fluência verbal. Conclusões estudo: Este estudo mostrou que o efeito da ETCC-ativa combinada a um treino de memória de trabalho melhorou a função de redes envolvidas na memória de curto prazo e fluência verbal. Também sugerem que o efeito da ETCC-ativa combinada a um treino de memória de trabalho, nos testes de memória de curto prazo, são dependentes das condições de plasticidade do sistema na linha de base.

ABSTRACT Introduction: Fibromyalgia is a complex syndrome that involves sensory-discriminative, affective-motivational, cognitive-evaluative, and social components. The most accepted pathophysiological model currently focuses on central mechanisms of modulation and amplification of pain together with peripheral sensitization. In addition to pain, memory and attention deficits are found in about 50-80% of these patients, which can increase vulnerability and impair the search for resources to cope with the disease. The current therapies of fibromyalgia seek against regular this maladaptive process, however with relative therapeutic success. Due to this, new therapeutic possibilities are necessary to treat these cognitive deficits as well as the better understanding of the pathophysiology. The development of this study originated two articles which constitute this thesis. Study I Objectives: We evaluated intra and intergroup neurophysiological changes induced by transcranial direct-current stimulation (tDCS) combined with work memory training in the electrophysiological signs of patients with fibromyalgia. Methods: A pilot study was conducted with 14 patients aged 18 and 65 years with FM diagnosis according to the criteria of the American College of Rheumatology 2010, divided randomly into two groups: tDCS-active combined with a work memory training(WM) (n = 5; 2 participants excluded for inconsistent data) and tDCS-sham combined with a WM training (n = 7). The tDCS consisted of eight stimulation sessions applied on the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), at 2mA intensity for 20 min. The electrophysiological signal through electroencephalogram (EEG), perception of pain level, catastrophic thinking about pain, anxiety and depression symptoms were evaluated before and after intervention. Results: A statistically significant change was observed in the area under the curve (AUC) of the P300 wave amplitude as a measure of the event-related potential (ERP) in the sham -tDCS combined with a work-memory training compared to the baseline, in the Pz channel (p = 0.016), however, this difference in effect was not observed for active-tDCS combined with work-memory training. However, there were significant reductions in levels of pain, anxiety, depression and catastrophism after treatment with active-tDCS. In addition, pain levels after treatment correlated inversely with P300 wave AUC, regardless of treatment group, indicating that the higher this electrophysiological signal the lower the level of pain. Conclusions: These results indicate that active treatment may counter-regulate the hyperexcitability of neural networks involved in pain management in patients with FM and reduce pain and other related clinical symptoms. Study II Objectives: We assessed whether the combination of active -tDCS combined with a working memory training could produce a comparative magnitude greater effect sham- tDCS combined with a working memory training in the performance in episodic memory performance, short and long term. Methods: In this randomized clinical trial, 40 patients aged 18 to 65 years with FM diagnosis according to the criteria of the American College of Rheumatology 2010 were randomly divided into two groups: Active-tDCS combined with a memory training (n = 19; 1 participant was excluded because broke their leg) and or sham-tDCS combined with a working memory training (n = 20). The tDCS consisted of eight stimulation sessions applied on the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), at 2 mA intensity for 20 min. Episodic memory performance, verbal fluency, working memory and the level of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) were evaluated before and after treatment. Results: It was observed that the Active-tDCS combined with a working memory training improved significantly (p = 0.02) the performance of the short term memory test in the delta (Δ) Rey A1-A5 (primary outcome), considering the mean (17.30) and standard deviation (15.01) compared to the sham group. As well as, it significantly improved performance in the Δ orthographic fluency test (p = 0.02) and semantics (p = 0.03), considering the means (23.46 and 14.08) and standard deviation (27. 94 and 23.78) respectively. These significant data were found when controlled by the adjusted BDNF index and years of study. The effect of active treatment on short-term memory was dependent on basal levels BDNF for the Rey A1-A5 test, however, serum levels of this neurotrophin did not correlate with performance on verbal fluency tests. Conclusions: This study showed that the effect of active- tDCS combined with a working memory training improved the function of networks involved in short-term memory and verbal fluency. They also suggest that the effect of active- tDCS combined with a working memory training in short-term memory tests are dependent on baseline system plasticity conditions.