Uso do fator estimulador de colônias de granulócitos humanos rhG-CSF no tratamento da sepse neonatal precoce em recém-nascidos prematuros : um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo

Abstract

Objetivos: Avaliar a eficácia do uso do rhG-CSF no tratamento da sepse neonatal precoce em recém-nascidos prematuros bem como a resposta das citocinas hematopoéticas e do sistema hematológico. Material e Métodos: Foi realizado um estudo randomizado duplo-cego. Foram incluídos recém-nascidos prematuros com menos de 5 dias de vida com diagnóstico de sepse clínica. O grupo tratamento (GT) recebeu 10 J.tg/kg/d de rhG-CSF, por via intravenosa, uma vez ao dia, por 3 dias consecutivos, e o grupo placebo (GB) recebeu o mesmo volume de placebo, também por via intravenosa, por 3 dias consecutivos. Todos os recém-nascidos foram acompanhados até o óbito ou alta hospitalar. TNF-a, IL-6, GM-CSF, G-CSF, contagem de leucócitos (CL), contagem absoluta de neutrófilos (ANC), relação neutrófilos imaturos/neutrófilos totais (I/T), contagem de plaquetas (CP) e concentração de hemoglobina (Hb) foram estudadas inicialmente antes da administração da primeira dose, 24 horas, 72 horas e 1 O dias após a primeira dose do tratamento e do placebo. Foi feita aspiração da medula óssea 7 dias após a primeira dose. A relação NSP /NPP (NSP = estoque de reserva medular de neutrófilos; NPP = estoque proliferativo medular de neutrófilos) e NSP foram avaliados. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e foi obtido consentimento escrito dos pais dos pacientes. Resultados: Quarenta e quatro recém-nascidos prematuros foram incluídos no estudo, 22 em cada grupo. Não houve diferenças entre ambos os grupos em relação a: idade gestacional média (GT: 29,4 ± 3, 1; GP: 30,7 ± 2,9 semanas); média do peso ao nascer (GT: 1376 ± 491 ; GP: 1404 ± 508 g); mediana do escore de Apgar no quinto minuto de vida; mediana do escore SNAP (escore fisiológico agudo neonatal) nas primeiras 24 horas de vida (GT: 8, variação: 3 - 28; GP: 9,5, variação: O - 23); média do tempo de hospitalização (GT: 40; GP: 35 dias); mediana dos níveis de TNF-u, IL-6, GM-CSF, IIT, CP e Hb em todos os momentos estudados. Apesar da taxa de mortalidade nos primeiros 7 dias de vida ter sido 13,6% menor no GT (mortalidade nos primeiros 7 dias de vida= GT: O; GP: 3) (mortalidade dos 8 aos 28 dias de vida GT: 5; GP: 3 ), não houve diferenças estatisticamente significativa. A incidência de infecção hospitalar durante todo o tempo de internação foi significativamente menor no GT do que no GP (GT: 2; GP: 9; p < 0,03). As medianas dos níveis de G-CSF, CL e ANC foram significativamente maiores no GT do que no GP com 24 horas (GCS = GT: 2568 pg/ml; GP: 56 pg/ml, p < 0,0001; CL = GT: 15200 mm3 ; GP: 8100 mm3 p < 0,005; ANC = GT: 9522 mm3 ; GP: 4526 mm3 p < 0,005) e 72 horas após o início do tratamento (G-CSF = GT: 129 pg/ml; GP: 37,5 pg/ml p < 0,007; CL = GT: 23100 mm3 ; GP: 9250 mm3 p < 0,00002; ANC = GT: 16843 mm3 ; GP: 4703 mm3 p < 0,00002). A média NSP e a relação NSP/NPP foi significativamente maior no GT do que no GP (NSP = GT: 58,4 ± 8%; GP: 47,8 ± 11,2% p < 0,003; NSPINPP = GT: 4,2 ± 2,5; GP: 2,6 ± 1,2 p < 0,05). Conclusões: A administração de rhG-CSF no tratamento da sepse neonatal precoce em recém-nascidos prematuros pode reduzir a mortalidade nos primeiros 7 dias de vida e principalmente, a incidência de infecção hospitalar. Provoca ainda um aumento na contagem de leucócitos e na contagem absoluta de neutrófilos 24 e 72 horas após o início do tratamento, e um aumento na NSP e na relação NSPINPP 7 dias após o início do tratamento.

Objectives: To evaluate the efficacy o f the use of rhG-CSF in the treatment of early neonatal sepsis in premature infants and to asses cytokine and hematologic values in septic premature newborn infants after treatment with rhG-CSF Methods: A double blind randomized study was performed. Premature newborn infants were included in the study if they had a clinicai diagnosis of sepsis in the first 5 days of life. Treatment group (TG) received 10 j..tg/kg/day ofthe rhG-CSF IV once a day for 3 consecutive days, and the placebo group (PG) received the same volume of placebo IV as the TG for 3 consecutive days. Ali the included newboms were followed up to death or hospital discharge. TNF-a, IL-6, GM-CSF, G-CSF, leucocyte count (LC), absolute neutrophil count (ANC), immature/total neutrophil ratio (I/T), platelet count (PC), and hemoglobin concentration (Hb) were studied just before administration o f the first dose, 24 hours, 72 hours and 1 O days after the first dose o f treatment. Bone marrow aspiration was performed 7 days after the first dose oftreatment. NSP (neutrophil storage pool) and NSPINPP (neutrophil proliferative pool) ratio were evaluated. The study was approved by the ethics committee of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre and informed consent o f the parents were obatined. Results: Forty-four premature newborn infants were included in the study, twenty two in each group. Mean gestational ages (TG: 29.4 ± 3.1; PG: 30.7 ± 2.9 weeks), mean birth weights (TG: 1376 ± 491; PG: 1404 ± 508 grams), median Apgar scores in the fifth minutes of life, median SNAP (score for neonatal acute physiology) scores in the first 24 hours oflife (TG: 8, range: 3-28; PG: 9.5, range: O- 23), and mean lenght of hospital stay (TG: 40; PG: 35) were similar in both groups. Median TNF-u, IL-6, GM-CSF, I!f ratio, PC and Hb in all studied moments were similar in both groups. Although the survival rate in the first 7 days o f li f e was 13.6% higher in the TG than in the PG, there was no significant statistical difference (mortality in the first 7 days oflife TG =O; PG: 3), (mortality from 8 to 28 days oflife TG: 5; PG: 3 ). The occurrence o f nosocomial infection during the whole hospital stay was significant lower in the TGthan in the PG (TG: 2; PG: 9, p < 0.03). Median G-CSF leveis, LC, and ANC were significantly higher in the TG than in PG at 24 hours (G-CSF = TG: 2568 pg/ml; PG: 56 pg/ml, p < 0.00001; LC = TG: 15200 mm3 ; PG:8100 mm3 , p < 0.005; ANC = TG: 9522; PG: 4526, p < O. 005) and 72 hours after onset o f treatment (G-CSF = TG: 129 pg/ml; PG: 37.5, p < 0.007; LC = TG: 23100 mm3 ; PG: 9250 mm3 , p < 0.00002; ANC = TG: 16843 mm3 ; PG: 4703 mm3 , p < 0.00002). Mean NSP and NSP/NPP ratio were significantly higher in TG than in PG (NSP = TG: 58.4% ± 8%; PG: 47.8 ± 11.2%, p < 0.003; NSP/NPP ratio = TG: 4.2 ± 2.5; PG: 2.6 ± 1.2, p < 0.05). Condusions: Administration of rhG-CSF to a septic premature newborn infants may decrease the mortality in the first 7 days of life, and mainly the incidence of nosocomial infection. Also rhG-CSF administration causes an increase o f LC and ANC 24 and 72 hours after onset o f treatment, and an increase in NSP and NSP /NPP ratio 7 days after treatment.