Desenvolvimento de metodologia indicativa de estabilidade para comprimidos de ambrisentana

Abstract

A ambrisentana é um novo fármaco utilizado para o combate aos sintomas da hipertensão arterial pulmonar e comercializado na forma de comprimidos revestidos. Em 201 O, sua comercialização foi aprovada pela ANVISA, sob nome comercial de Volibris®. O controle de qualidade de medicamentos é parte fundamental para o desenvolvimento e liberação de fármacos para o consumo, no entanto, há poucos estudos relacionados à proposição de métodos analíticos e estudo da estabilidade deste fárrnaco. Assim, foi proposto o desenvolvimento e validação de método de doseamento e análise de produtos de degradação, juntamente com a identificação da molécula proveniente da degradação do insumo ativo em condição de estresse térmico. Um método crornatográfico, com utilização de equipamento de cromatografia UPLC ®, acoplado a detector de arranjo de fotodiodos (PDA), foi desenvolvido. Testes com diferentes solventes e diferentes colunas cromatográficas foram executados, alcançando-se a urna condição ideal, com excelente qualidade crornatográfica (pratos teóricos, sensibilidade e resolução entre picos) e um reduzido tempo de análise (6 minutos). Este método foi validado de acordo com os guias de validação internacionais e após a finalização dos ensaios e interpretação dos resultados, verificou-se que o método apresenta especWicidade adequada, tanto para análise de doseamento da substância ativa como para identificação e quantWicação de produtos de degradação. Também apresentou exatidão e precisão dentro do esperado para utilização em controle da qual idade de produtos farmacêuticos, tendo também limites de quantificação e detecção em magnitude adequada para se avaliar a possível degradação do fármaco. O método se apresentou linear no intervalo pretendido e com robustez satisfatória. Com o estresse da molécula estabelecido no desenvolvimento e va lidação da metodologia analítica, o principal produto de degradação foi identificado por detecção em espectrometria de massas após separação cromatográfica em sistema composto de UPLC®- EM/EM. A molécula proveniente da degradação do fármaco foi identificada, e teve o seu mecanismo de degradação proposto, concluindo-se que a presença da ambrisentana em ambientes ácidos pode desencadear a degradação da molécula, facilitada ainda por temperatura.

The ambrisentana is a new drug used to combat the symptoms of pulmonary arterial hypertension and marketed in the form of coated tablets. In 2010, its commercialization was approved by ANVISA, under trade name Volibris®. The quality control of medicines is a fundamental part for the development and release of drugs for consumption, however, there are few studies related to the proposition of analytical methods and study the stability of the drug. Thus, we propose the development and validation of appropriate method to assay the drug and degradation products, and the identification of degradation product obtained in stress conditions. A chromatographic method using UPLC ® chromatography equipment coupled to photodiode array detector (PDA) have been developed. Tests with different solvents and different chromatographic columns were performed, reaching up to an optimal chromatographic condition (theoretical plates, sensitivity, and resolution between peaks) and reduced chromatographic run time (6 minutes). This method was validated in accordance with international guidelines and va lidation after the completion of the tests and interpret the results, it was found that the method has adequate specificity for both analysis, assay of the active principie for identification and quantification of degradation products. Also presented accuracy and precision as expected for use in quality control of pharmaceuticals, and limits of quantification and detection at adequate leveis to assess the possible degradation of the drug. The method was linear in the target range and with satisfactory robustness. With the stress of established molecule in the development and validation of analytical methodology, was identified the main degradation product by mass spectrometry detection after chromatographic separation of compound UPLC® system. The molecule from the drug degradation was identified, and had its proposed degradation mechanism, concluding that the presence of ambrisentana in acidic can trigger the degradation of the molecule, ais o facilitated by temperature.