Desenvolvimento de método analítico para avaliação de impurezas orgânicas de ticagrelor

Abstract

O ticagrelor é um novo fármaco destinado para a prevenção de síndromes coronarianas agudas (SCA) caracterizadas pela formação de placas ateroscleróticas que se rompem no interior das artérias. Atua de forma diferenciada na inibição da ação plaquetária, inibindo de forma reversível e não competitiva o receptor P2Y12, o qual atua diretamente na agregação das plaquetas. Este medicamento está registrado no Brasil desde 2011, sob nome comercial de Brilinta®, na forma de comprimidos revestidos de 90 mg, e, até o presente momento, são poucos os estudos publicados a respeito do controle de impurezas e produtos de degradação do fármaco. No presente trabalho foi desenvolvido um método por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) adaptado para a análise de impurezas orgânicas do ticagrelor. O método por CLAE foi estabelecido utilizando equipamento Agilent 1200 Series, acoplado a detector de arranjo de diodos (DAD) em 270 nm, com coluna cromatográfica Zorbax Plus C8 (150 x 4,6 mm, 5,0 μm), fluxo de 0,7 ml/min, volume de injeção de 20 μl e temperatura constante de 25ºC. A fase móvel foi composta de acetonitrila: acetato de amônio 50 mM (57:43, v/v), pH 8,2. O método demonstrou ser específico, linear, preciso, exato e robusto, sendo adequado para a finalidade a que foi proposto. Além disso, foram elucidados os principais produtos de degradação originados quando as amostras dos comprimidos de ticagrelor em solução foram expostas à radiação UVC por duas horas, com base em um estudo preliminar de estabilidade do mesmo. Os mecanismos envolvidos na degradação fotolítica do ticagrelor também foram propostos.

Ticagrelor is a new drug intended for the prevention of acute coronary syndromes (ACS) characterized by the formation of atherosclerotic plaques that rupture inside the arteries. Ticagrelor reversibly binds to P2Y12 receptor, which acts directly on platelet aggregation. The drug was approved in Brazil in 2011, under the comercial name Brilinta® in the form of coated tablets of 90 mg, and until now has few published studies about the impurities control and degradation products. In this study, it was developed a method by high-performance liquid chromatography (HPLC) for the analysis of organic impurities of ticagrelor. The HPLC method was established using Agilent 1200 Series equipment coupled to photodiode array detector (PDA) at 270 nm with a Zorbax Plus C8 column (150 x 4.6 mm, 5.0 μm), flow rate of 0.7 ml/min, injection volume of 20 μL, and a constant temperature of 25°C. The mobile phase consisted of acetonitrile: ammonium acetate 50 mM (57:43 v/v), pH 8.2. The method demonstrated to be specific, linear, precise, accurate and robust, being suitable for the intended purpose. Besides, the mayor degradation products formed when samples of ticagrelor tablets in solution were exposed to UVC radiation for two hours were elucidated based on a preliminary stability study. The mechanisms involved in photolytic degradation of ticagrelor have also been proposed.