Síntese de compostos híbridos tacrina-lofina, tacrina-tianeptina e dímeros BIS(n)-lofinas com potencial aplicação no tratamento da doença de Alzheimer

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa que resulta na perda progressiva e irreversível de funções cerebrais. É uma doença de caráter multifatorial e sua etiologia permanece desconhecida. A tacrina foi o primeiro fármaco aprovado em 1993 para o tratamento sintomático desta patologia, e apesar de ser um potente inibidor das enzimas colinesterases (AChE e BuChE), seu uso se tornou bastante limitado devido aos efeitos colaterais, como hepatotoxicidade. Neste trabalho foi realizada a síntese de híbridos tacrina-lofina e dímeros bis(n)-lofinas (n = 6-10), bem como a avaliação da atividade destes compostos na inibição de enzimas colinesterases. A etapa-chave na síntese dos híbridos tacrina-lofina foi a reação tetracomponente entre os intermediários 9-alquilamino-1,2,3,4-tetraidroacridinas, aldeídos aromáticos meta- ou para-substituídos, benzila e acetato de amônio, empregando como catalisador tricloreto de índio, sob refluxo em etanol. Neste trabalho, realizou-se também a síntese de compostos diméricos do tipo bis(n)lofina com intuito de comparar a atividade inibitória dos mesmos com a dos híbridos tacrinalofina sobre as colinesterases. A síntese destes dímeros foi realizada empregando-se a reação tetracomponente entre 1,n-alcanodiaminas, benzila, benzaldeído e acetato de amônio, empregando tricloreto de índio como catalisador. Os híbridos tacrina-lofina atuaram como potentes inibidores das enzimas colinesterases numa faixa nanomolar de valores de IC50, e alguns se mostraram tão potentes quanto o composto de referência bis(7)-tacrina ou até mais ativos que este. O dímero bis(8)-lofina também se mostrou inibidor da AChE com IC50 = 42,5 nM e representa uma nova plataforma farmacológica. Dada a relevância deste resultado, novos dímeros bis(n)-lofinas foram sintetizados para avaliação na inibição das colinesterases. Para isso, empregou-se a reação tetracomponente entre 1,n-alcanodiaminas (n = 6-8), aldeídos aromáticos meta- ou para-substituídos, benzila e acetato de amônio. Além destes compostos, realizou-se também a síntese de híbridos tacrina-tianeptina visando à atividade de inibição das colinesterases. Estes compostos híbridos foram obtidos a partir da reação de substituição acílica entre a tianeptina e os intermediários 9-alquilamino1,2,3,4-tetraidroacridinas, empregando como agentes de acoplamento DCC/DMAP ou EDC/HOBt. Além disso, foram estudadas as condições reacionais para obtenção dos híbridos tacrinalofina, tacrina-tianeptina e dímeros bis(n)-lofinas substituídos.

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder of the central nervous system. The etiopathogenesis of AD still remains unknown although several involved factors have been identified and found consistent with its onset. Tacrine, the first approved drug for AD in 1993, is a potent inhibitor of both cholinesterases (AChE and BuChE), but its use has been limited due to the severe side effects which have been reported, such as hepatotoxicity. In this work, a novel series of tacrine-lophine hybrids were synthesized and tested for their ability to inhibit acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). The key step is the one-pot four component condensation reaction of 9-alkylamine-1,2,3,4tetrahydroacridines, benzil, different substituted aromatic aldehydes and NH4OAc, using InCl3 as the best catalyst. Also, a new series of bis(n)-lophine dimers were synthesized and tested against AChE and BuChE. These dimeric compounds were obtained by the tetracomponent reaction of 1,ndiaminoalkanes (n = 6-10), benzaldehyde, benzil and ammonium acetate. The tacrine-lophine hybrids were found to be potent and selective inhibitors of cholinesterases with IC50 in the nanomolar concentration scale, taking as a reference the bis(7)-tacrine compound. On the bis(n)-lophines dataset, the bis(8)-lophine compound proved to be an interesting non-tacrine dimer, showing selective AChE inhibitory activity with its IC50 of 42.5 nM. Taking into account this result, a series of substituted bis(n)-lophines was synthesized and their ability to inhibit cholinesterase enzymes will be tested. Furthermore, a new series of tacrine-tianeptine hybrids were synthesized and it will be tested against cholinesterase enzymes. The tacrine-tianeptine hybrids were obtained by reaction of the tianeptine and the 9-alkylamine-1,2,3,4-tetrahydroacridines using both the DCC/DMAP or EDC/HOBt as coupling agents. In order to improve the reaction yields, some of the general features were examined in the synthesis of the tacrine-lophine hybrids, the tacrine-tianeptine hybrids and the substituted bis(n)-lophines.