Envolvimento do sistema purinérgico, lactato e glicose em insultos do sistema nervoso central

Abstract

O ATP pode influenciar diversos processos fisiológicos através dos receptores P1 e P2, controlando as concentrações de ATP e adenosina extracelulares. O ATP pode modular a liberação e/ou ligação de outros neurotransmissores. No SNC, a adenosina e guanosina atuam como importantes neuromoduladores com efeitos inibitórios sobre a atividade neuronal. A inativação da sinalização do ATP é mediada pela ação das ecto-nucleotidases. Além dos seus papéis fisiológicos, as ações extracelulares das purinas podem ser relevantes para a patogênese e a atenuação de doenças cerebrais agudas e crônicas. Epilepsia é uma doença neurológica crônica caracterizada por crises recorrentes que são expressas na forma de convulsões acompanhadas pela modificação dos circuitos límbicos e freqüentemente apresenta características neurodegenerativas. A doença de Parkinson é caracterizada por uma neurodegeneração progressiva na substantia nigra pars compacta com subseqüente redução no conteúdo de dopamina estriatal. Encefalopatia diabética é uma reconhecida complicação do diabetes não tratado, resultando em um comprometimento cognitivo acompanhado de uma modificação da função hipocampal. Nesta tese, nós observamos: i) na epilepsia, nós demonstramos um aumento nas atividades das ecto-nucleotidases e das nucleotidases solúveis em fatias hipocampais e líquor após o modelo do abrasamento com PTZ, com distinta influência nos níveis dos nucleotídeos, nucleosídeos e oxipurinas e também nos níveis de RNAm das NTPDases de hipocampo. No modelo agudo, houve um aumento nos níveis de glicose e lactato extracelulares. Além disso, houve uma diminuição na captação de [14C]-2-deoxi-D-glicose e nos níveis de glicogênio hipocampais 10 minutos após a convulsão, retornando aos níveis normais 30 minutos após a convulsão; ii) na doença de Parkinson, nossos resultados reforçam a hipótese de que as mudanças no sistema adenosinérgico contribuem para a progressão da neurodegeneração na doença de Parkinson. Além disso, pela primeira vez, as mudanças no “sistema guanosinérgico” podem também ser mediadores na progressão desta doença; e iii) no diabetes, nosso estudo oferece evidências demonstrando que o sistema de sinalização do ATP está comprometido no hipocampo de ratos tratados com STZ, um modelo experimental de diabetes mellitus tipo 1. Estas modificações podem levar a alterações na modulação da neurotransmissão e gliotransmissão, podendo contribuir para um progressivo comprometimento cognitivo induzido pelo diabetes.

ATP may influence several physiological processes P1 and P2 receptors-mediated by controlling extracellular concentrations of ATP and adenosine. ATP may modulate the release and/or influence other neurotransmitters either by acting through its own receptors or by altering the neurotransmitter receptors. In the CNS, adenosine and guanosine act both as important neuromodulators with major inhibitory effects on neuronal activity. The inactivation of ATP signaling is mediated by the action of ecto-nucleotidases. Besides their physiological roles, purine-mediated extracellular actions may be relevant to the pathogenesis and/or alleviation of acute and chronic brain disorders. Epilepsy is a chronic neurologic disorder characterized by recurrent seizures that have a behavioral expression in the form of convulsions accompanied by a modification of limbic circuits and the frequent presence of neurodegenerative features. Parkinson’s disease is characterized by a progressive neurodegeneration in the substantia nigra pars compacta with a subsequent reduction in the striatal dopamine content. Diabetic encephalopathy is a recognized complication of untreated diabetes resulting in a progressive cognitive impairment accompanied by modification of hippocampal function. In this thesis, we observed: i) in epilepsy, we demonstrated an enhancement of ecto- and soluble nucleotidase activities in hippocampal brain slices and CSF after PTZ-kindling model, with distinct influence on the levels of nucleotides, nucleosides and oxypurines and also hippocampal NTPDases mRNA levels. Animals that presented tonic-clonic seizure had CSF glucose and lactate levels increased. Moreover, the hippocampal [14C]-2-deoxy-D-glucose uptake and glycogen content decreases at 10 min after seizure and returned to control levels at 30 minutes; ii) in Parkinson’s disease, our results reinforce the hypothesis that changes in the adenosinergic system contribute to the progression of neurodegeneration in Parkinson’s disease and point to the possibility of using the ectonucleotidases as targets for therapy. In addition, this is the first time, in our knowledge, that changes in the “guanosinergic system” might also be considered as mediators of the progression of this disease; and iii) in diabetes, our study provides evidence showing that the ATP signaling system is compromised in the hippocampus of STZ-treated rats, an experimental model of type 1 diabetes mellitus. These modifications could lead to alterations in the modulation of neurotransmission and gliotransmission, which may contribute to the diabetes-induced progressive cognitive impairment.