Administração intracerebroventricular de metformina altera a regulação da temperatura corporal, diminui o apetite e aumenta a mortalidade em camundongos

Abstract

A metformina (Met) é descrita como um sensibilizador da insulina, levando a redução na resistência e uma significativa diminuição de seus níveis no jejum. Embora o alvo molecular da Met ainda não esteja totalmente descrito, acredita-se que este fármaco age inibindo o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial, resultado em um aumento da razão celular de AMP/ATP. Alguns estudos vêm demonstrando que a Met é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, sendo capaz de modular o sistema nervoso central (SNC). Entretanto os efeitos desse fármaco no SNC ainda são pouco estudados. A Met no cérebro desempenha funções, como: regulação do apetite, fosforilação da AMPK, modulação da expressão de neuropeptídeos, inibição do complexo I da cadeia respiratória. Em nosso trabalho administramos intracerebroventricularmente (i.c.v) Met nas doses de 50 e 100ug durante sete dias em camundongos, e observamos uma brusca diminuição no peso, consumo alimentar, temperatura e sobrevivência, bem como na quantidade das gorduras epididimais e mesentéricas. A Met i.c.v foi capaz de aumentar a sensibilidade periférica à glicose e à insulina, aumentou a produção basal de H2O2 em preparações mitocondriais de hipocampo e hipotálamo. Em culturas neuronais observamos uma diminuição da viabilidade mitocondrial após o tratamento com Met e um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Em resumo nossos dados apontam um efeito neurotóxico da Met quando utilizada em altas doses diretamente no SNC, resultando em hipotermia, hipoglicemia, alteração da função mitocondrial com um impacto deletério na sobrevivência de camundongos.

Metformin is an insulin-sensitizer, leading to decrease in insulin resistance and in fasting insulin levels. The precise molecular target of metformin (Met) is unknown; however, some reports showed the inhibition of complex I on mitochondrial electron transport chain as a possible target, resulting in an increase of the cellular AMP / ATP. Some studies have shown that Met is able of crossing the blood brain barrier, modulating central nervous system (CNS) function. However the toxicity of this drug in the CNS has been less explored. In brain Met is proposed to regulate appetite, phosphorylation of AMPK, expression of neuropeptides and inhibits of complex I of the mitochondrial respiratory chain. In our work Met were injected intracerebroventricular (i.c.v) at doses 50 and 100ug in mice for seven days. We observed a decrease in body weight, food intake, visceral and epididymal fat content, corporal temperature and survival rate. Metformin was also able to increase peripheral sensitivity to insulin and glucose. The basal production of H2O2 in mitochondrial preparations hippocampus and hypothalamus was increased by metformin. Similarly, in neuronal cultures there was decreased mitochondrial viability after treatment with metformin and increased production of reactive oxygen species (ROS). In summary, our data indicate that high doses of metformin directly have neurotoxic effects to the CNS, expressed by hypothermia, hypoglycemia, disrupting mitochondrial function and decreasing survival rate.