Modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao ácido valpróico : análise de sinapses excitatórias e inibitórias

Abstract

Transtorno do espectro do autismo (TEA), é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por perturbações na comunicação social recíproca e na manifestação de comportamentos, interesses e atividades repetitivos e restritos. Embora a etiologia do autismo ainda seja desconhecida, há fortes evidências de que esta condição é causada por uma complexa interação de fatores genéticos e ambientais durante o desenvolvimento. Além disso, uma das características preponderantes a nível de circuitaria neural é o desequilíbrio entre excitação e inibição, com o predomínio do primeiro. A exposição ao ácido valpróico (VPA) durante a gestação é um dos conhecidos fatores de risco ambiental. Com base nesta informação, o VPA é comumente utilizado para desencadear um fenótipo do tipo autista em murinos. Nosso grupo demonstrou previamente que um tratamento subcrônico com resveratrol (RSV) aplicado a ratas prenhes é capaz de prevenir os prejuízos no comportamento social induzidos na prole pelo VPA. No presente trabalho, nós investigamos a influência do tratamento prenatal com o RSV nos níveis de expressão de proteínas sinápticas excitatórias (PSD-95 e neuroliguina- 1) e inibitórias (gefirina e neuroliguina-2) no córtex pré-frontal medial (CPFm) e no hipocampo de filhotes machos aos 30 dias de vida. O balanço entre excitação e inibição nestas regiões encefálicas já foi associado de maneira causal com a modulação do comportamento social em camundongos. Algumas alterações que observamos no grupo VPA foram contrapostas pela ação do RSV. Em resumo, RSV leva a uma tendência de diminuição da proteína PSD-95 no CPFm nos animais do grupo VPA+RSV em comparação ao grupo VPA (p=0,092), provavelmente exercendo suas ações ao nível da tradução. Adicionalmente, RSV aumenta significativamente os níveis de expressão gênica de gefirina no CPFm e hipocampo. Portanto, nós identificamos dois mecanismos diferentes pelos quais o RSV poderia reduzir a excitabilidade neuronal neste modelo animal de autismo. Isto se soma às crescentes evidências sobre desregulações na razão excitação/inibição no autismo que se relacionam com alterações de comportamento, e pode ser a base da ação preventiva exercida pelo RSV.

Autism spectrum disorder (ASD) is a group of neurodevelopmental disabilities characterized by sociability impairments accompanied by verbal and nonverbal communication deficits and stereotyped behavioral patterns. Although ASD etiology is still not known, there is growing evidence that this disorder is caused by a complex interplay of both genetic and environmental risk factors acting at the developmental stages and that a misbalance between excitation and inhibition (with predominance of the former) is a prominent characteristic at the circuitry level. One of the known risk factors is maternal use of valproic acid (VPA) during gestation. Based on this observation, VPA is commonly used to generate an ASD-like condition in rodents. We previously showed that a prenatal subchronic treatment of the pregnant rats with Resveratrol (RSV) prevented the social deficits generated by VPA in the male offspring. In this work, we aimed to investigate the influence of prenatal RSV treatment on the expression levels of synaptic proteins of excitatory (PSD-95 and neuroligin-1) and inhibitory (gephyrin and neuroligin-2) contacts of medial prefrontal cortex (mPFC) and hippocampus in young male rats. Excitation/inhibition balance in these two brain regions is implicated causally in the modulation of social behaviors in murines. We identified alterations in the VPA animal model of autism, some of which were corrected by the RSV treatment. In summary, we found that RSV leads to a trend of decrease in the level of protein PSD-95 in the mPFC of the VPA+RSV group animals compared to the VPA group (p=0,092), probably exerting its actions at the translation level. In addition, RSV increases gene expression of gephyrin in both mPFC and hippocampus. Therefore, we identified two different mechanisms of reduction of the neuronal excitability mediated by RSV treatment in this animal model of autism. This adds evidence to the growing body of findings about alteration of behaviors mediated by excitation/inhibition regulation in autism, and can be the basis for the phenotypic prevention exerted by RSV.