Modulação do sistema glutamatérgico : estudo dos efeitos do ácido quinolínico e dos derivados da guanina
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2005Author
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Academic level
Doctorate
Type
Subject
Abstract in Portuguese (Brasil)
O aminoácido glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC de mamíferos e participa de funções importantes como cognição, memória, aprendizagem e plasticidade neuronal. Porém, excessiva estimulação dos receptores glutamatérgicos pode resultar em morte celular, processo este denominado excitotoxicidade e que está associado à processos neurodegenerativos. A remoção do glutamato da fenda sináptica, que ocorre através de transportadores dependentes de sódio de alta afinidade, localiza ...
O aminoácido glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC de mamíferos e participa de funções importantes como cognição, memória, aprendizagem e plasticidade neuronal. Porém, excessiva estimulação dos receptores glutamatérgicos pode resultar em morte celular, processo este denominado excitotoxicidade e que está associado à processos neurodegenerativos. A remoção do glutamato da fenda sináptica, que ocorre através de transportadores dependentes de sódio de alta afinidade, localizados principalmente nos astrócitos, é o principal mecanismo modulatório das ações glutamatérgicas e responsável pela manutenção de concentrações extracelulares abaixo dos níveis neurotóxicos. O Ácido quinolínico (AQ), um agonista NMDA, é uma potente neurotoxina endógena, cujo acúmulo no cérebro parece estar envolvido na etiopatologia das convulsões. Entretanto, apesar do seu envolvimento em muitas doenças, os mecanismos moleculares e danos cerebrais ainda não são perfeitamente elucidados. Os derivados da guanina com funções extracelulares, sejam os nucleotídeos GTP, GDP ou GMP, e o nucleosídeo guanosina mostraram exercer ações tróficas em células neurais, bem como modular o sistema glutamatérgico. Os resultados demonstram que vários sistemas de transporte de glutamato são afetados pela ação do ácido quinolínico, e que os nucleotídeos da guanina podem exercer ação modulatória destas respostas. Nos estudos in vitro, o AQ estimulou a liberação de glutamato em sinaptossomas e inibiu a captação de glutamato por astrócitos. Observou-se ainda que o AQ inibiu a captação vesicular de glutamato, porém os nucleotídeos da guanina foram capazes de prevenir esta inibição, indicando uma possível modulação neste tranportador. Nos estudos in vivo, usando um modelo experimental de indução de convulsão por AQ, observou-se que a liberação sinaptossomal glutamatérgica também está estimulada, porém este efeito foi completamente abolido pela guanosina, quando este nucleosídeo foi capaz de prevenir a convulsão. AQ também estimula a captação vesicular de glutamato e inibe a captação vesicular de GABA; da mesma forma, os nucleotídeos da guanina exercem seus efeitos modulatórios, já que tanto a inibição quanto o aumento de captação retornaram aos níveis do controle quando houve prevenção da convulsão. Adicionalmente, estas alterações na captação vesicular de glutamato parecem ser relacionadas ao AQ, já que em outros modelos (picrotoxina, cainato, cafeína, PTZ ou eletrochoque transcorneal) não foram observadas alterações. Nossos resultados sugerem que os nucleotídeos da guanina exercem importante função como neuromoduladores e ainda neuroprotetores. ...
Abstract
Glutamate is the main excitatory neurotransmitter in mammalian CNS, involved in processes such as plasticity, learning and memory, and neural development. However, an excessive glutamate receptors activation can induce intracellular events which lead to the neural death through excitotoxic events, wich are associated to the etiology of neuodegeneratives disorders. The removal of glutamate from the synaptic cleft, which occurs by high affinity of sodium-dependent transporters, located mainly in ...
Glutamate is the main excitatory neurotransmitter in mammalian CNS, involved in processes such as plasticity, learning and memory, and neural development. However, an excessive glutamate receptors activation can induce intracellular events which lead to the neural death through excitotoxic events, wich are associated to the etiology of neuodegeneratives disorders. The removal of glutamate from the synaptic cleft, which occurs by high affinity of sodium-dependent transporters, located mainly in astrocyte membranes, is the major mechanism for modulating of glutamate actions, responsible for maintaining its extracellular concentrations below neurotoxic levels. Quinolinic acid (QA), an NMDA agonist, is a potent endogenous neurotoxin. Accumulation of QA in the brain seems to be involved in the ethiopatogeny of convulsions. However, in spite of its involvement in many diseases, the molecular mechanisms linking QA and brain damage are far from understood. Extracellular guanine-based purines (GBPs), namely the nucleotides GTP, GDP, GMP and the nucleoside guanosine have been shown to exert trophic effects on neural cells, as well as to modulate of the glutamatergic system. The results demonstrate that various systems of glutamate transport are affected by action of QA, and guanine nucleotides exert modulatory effect. In in vitro studies, QA stimulates glutamate release in synaptosomes and inhibits the glutamato uptake by astrocytes. We observed that QA inhibits glutamate vesicular uptake, however guanine nucleotides prevent this inhibition, indicating a possible modulation of this transporter. In in vivo studies, using a experimental model of QA-induced seizures, we observed that synaptosomal glutamate release is stimulated, and this effect was completely abolished by guanosina. QA stimulates the glutamate uptake and inhibits the GABA uptake, and guanine nucleotides exert modulatory effect, because both effects are abolished when animals not displaying seizures. Additionally, this alterations in vesicular glutamate uptake appears are related with QA, because in other models of seizure (picrotoxin, kainate, caffeine, PTZ or maximal transcorneal electroshock) we do not observed any alterations. Our results suggest that guanine nucleotides exert an important role as neuromodulators and neuroprotectors. ...
Institution
Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Instituto de Ciências Básicas da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica.
Collections
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Biological Sciences (4066)Biochemistry (883)
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