Modelo animal de transtorno do espectro do autismo induzido por exposição pré-natal ao ácido valpróico : estudos comportamentais, avaliações moleculares e estratégias preventivas

Abstract

O transtorno do espectro do autismo (TEA) representa um grupo de desordens do neurodesenvolvimento, caracterizados por 1) déficits na comunicação e na interação social e 2) comportamentos repetitivos e interesses/atividades restritas. A etiologia do TEA reside em uma interação complexa entre fatores genéticos e fatores de risco ambiental. A exposição prénatal ao ácido valproico (VPA) tem sido associada com um aumento significativo no diagnóstico de TEA no período pós-natal e, baseado nessas evidências, um modelo animal de autismo foi proposto. Anormalidades neuroquímicas, morfológicas e comportamentais, similares àquelas encontradas em indivíduos com diagnóstico de TEA, têm sido descritas nesse modelo. Ainda, validades preditivas (respostas análogas para tratamentos), de construto (mesma disfunção biológica que origina certa condição em humanos) e de face (características endofenotípicas similares às encontradas no transtorno estudado) estão presentes nesse modelo, garantindo sua eficácia como um método confiável de pesquisa experimental. Considerando os efeitos neuroprotetores, antioxidantes e anti-inflamatórios do resveratrol (RSV), nós investigamos a influência do tratamento pré-natal com RSV nos comportamentos sociais no modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA. A administração pré-natal de RSV preveniu as alterações sociais, induzidas pelo VPA, avaliadas nesse estudo. A interação molecular entre o RSV e o VPA é baixa e altamente instável, sugerindo efeitos celulares ao invés de processos químicos independentes. Por fim, os achados da presente tese originaram: (1) um capítulo de livro descrevendo os achados no modelo animal de autismo por exposição pré-natal ao VPA; (2) um artigo onde uma estratégia experimental promissora, utilizando resveratrol (RSV), foi delineada para avaliar alterações no desenvolvimento relacionadas a alterações neurais e comportamentais no TEA; (3) uma patente para o uso dessa estratégia experimental; (4) resultados preliminares sobre os alvos moleculares do RSV e do VPA envolvendo a etiologia do autismo; e (5) um comentário técnico em um artigo de alto impacto ressaltando o conhecimento e domínio adquirido pelo grupo nos estudos dentro do modelo animal de autismo induzido por exposição pré-natal ao VPA.

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by 1) deficits in social communication and social interaction and 2) restricted repetitive behaviors, interests, and activities (RRBs). Its etiology involves a complex interplay of both genetic and environmental risk factors. Prenatal exposure to valproic acid (VPA) has been associated with significantly increased risks of ASD and, based on this fact, an animal model of ASD was proposed. Neurochemical, morphological, and behavioral abnormalities, similar to those found in individuals with ASD have been described in this model. Construct (the same biological dysfunction that causes the human disorder), face (strong analogies to the endophenotypes of the human disorder), and predictive (analogous response to treatments) validities are also present in this model, ensuring its effectiveness as a trustworthy research tool. Considering the neuroprotective, antioxidant and anti-inflammatory effects of resveratrol (RSV), we investigated the influence of prenatal RSV treatment on social behaviors of in the animal model of ASD induced by prenatal exposure to VPA. Prenatal administration of RSV prevented the VPA-induced social impairments evaluated in this study. The molecular interaction between RSV and VPA is weak and highly unstable, suggesting cellular effects instead of a single chemical process. In summary, the present thesis findings resulted in: (1) a book chapter describing the findings in the VPA animal model of ASD; (2) an article where a promising experimental strategy is design to evaluate developmental alterations implicated in neural and behavioral impairments in ASD; (3) a patent protecting the use of this research strategy; (4) preliminary results about molecular targets of RSV and VPA involved in the etiology of autism; and (5) a technical comment in a high impact article, showing that we are performing our work in the state of the art.