Efeito neuroprotetor do antagonismo do receptor N-metil-D-aspartato pela memantina sobre a neurogeneração induzida pelo status epilepticus em ratos jovens

Abstract

O Status epilepticus induzido por LiCl-pilocarpina causa uma massiva neurodegeneração em diversas regiões cerebrais, e a maioria dos fármacos antiepilépticos clássicos não são suficientemente eficazes para proteger os neurônios da morte. Antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato apresentam ação anticonvulsiva e são atualmente capazes de proporcionar neuroprotecção contra a morte neuronal induzida pelo SE. No entanto, estes compostos demonstraram inúmeros efeitos colaterais. Apesar disso, a memantina, um antagonista NMDA de baixa afinidade, é clinicamente bem tolerada e não induz tantos efeitos indesejados. Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar o efeito neuroprotetor da memantina contra a degeneração neuronal induzida pelo status epilepticus induzido por LiCl-pilocarpina nos períodos iniciais da vida. Filhotes de ratos Wistar receberam memantina (20 mg / kg ip) em diferentes regimes de tratamento. A neurodegeneração foi quantificada por fluoro jade C. Em CA1 a neurodegeneração diminuiu significativamente quando os animais receberam memantina nos regimes de pós-tratamento realizados às 0 e 0,25 horas. Além disso, o pós-tratamento foi capaz de proteger contra a neurodegeneração em uma região da amígdala. O pré-tratamento com memantina mostrou uma redução da morte celular no tálamo. Nossos resultados demonstram o efeito neuroprotetor da memantina na morte neuronal induzida pelo SE no início da vida. Este efeito é dependente do tempo de tratamento e da região cerebral.

Status epilepticus induced by LiCl-pilocarpine is accompanied by neurodegeneration and the classical antiepileptic drugs are not effective in protect neurons from death. Typical N-methyl-D-aspartate receptor antagonists exhibit anticonvulsant action and are currently able to provide neuroprotection against SE-induced neuronal death. However, these compounds have demonstrated undesirable side effects. Despite this, memantine, a low-affinity NMDA antagonist, is clinically well tolerate and does not induce side effects. Therefore, the aim of the present study was to investigate the neuroprotective effect of the memantine against neuronal degeneration induced by early life LiCl-Pilocarpine-induced status epilepticus. Wistar pup rats received memantine (20 mg/kg i.p.) at different treatment regimens before and after SE induction. Neurodegeneration was quantified by fluoro jade C staining. In CA1 subfield neurodegeneration was significantly decreased when animals received memantine at 0h and 0.25h post-treatment regimens. Additionally, post-treatment was able to protect against neurodegeneration in amygdala region. Memantine pre-treatment showed a reduction of cell death in thalamus. Our results demonstrated the neuroprotective effect of memantine on neuronal loss induced by SE early in life. This effect was time- and region-dependent.