Assinatura gênica de resistência à cisplatina envolve a rede da cofilina-1 em câncer de pulmão de não-pequenas células

Abstract

O câncer de pulmão é a neoplasia maligna mais insidiosa da oncologia, sendo responsável pelo maior número de mortes relacionadas a câncer no mundo. Este câncer pode ser dividido em dois tipos: câncer de pulmão de células pequenas e câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC). A maioria dos tratamentos de primeira linha atuais baseia-se em agentes alquilantes derivados de platina, como a cisplatina e a carboplatina, utilizados sozinhos ou em conjunto com outras drogas antineoplásicas. A ação antitumoral dos derivados de platina ocorre basicamente em nível de DNA, provocando a formação ligações cruzadas principalmente intra-fitas. Independentemente do regime utilizado, entretanto, é inevitável o surgimento de resistência e, por ser o padrão ouro da terapêutica, a resistência a derivados de platina é um fator importante no desenrolar do tratamento. Três são os principais mecanismos descritos de resistência a esses compostos: aumento do efluxo, da inativação intracelular da droga e aumento da taxa de reparo do DNA. Além disso, outro mecanismo proposto é o aumento da expressão de carreadores da membrana nuclear, que auxiliariam na entrada de proteínas de reparo. Trabalhos anteriores de nosso grupo identificaram a proteína cofilina-1 como um possível biomarcador candidato para CPNPC e esses trabalhos também demonstraram uma possível relação entre os níveis de expressão da proteína cofilina-1 e resistência a agentes alquilantes, onde células que possuem alta expressão (e imunoconteúdo) da proteína possuem uma maior resistência a esses agentes quimioterápicos. Por esse motivo, o objetivo deste trabalho é avaliar a rede de interação gênica da cofilina-1 com relação aos principais mecanismos de resistência descritos pela literatura em um modelo in silico utilizando dados de expressão gênica de microarranjos. Para isso, dados de microarranjo de modelos celulares e biópsias foram extraídos do repositório público Gene Expression Omnibus (GEO) e analisados no software ViaComplex. Esse programa utiliza-se de redes de interação geradas na ferramenta Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING) e do dado obtido a partir do microarranjo para avaliar o padrão de expressão de grupos de genes. Além do ViaComplex, também realizamos análises de correlação para investigar a relação de nossos genes de interesse com o processo de resistência à droga. Nossos resultados mostram que o grupo de genes relacionados à cofilina-1 comporta-se similarmente ao grupo de genes relacionados ao reparo por NER na maioria das análises realizadas. Ainda, nossas análises sugerem que o padrão de expressão dos genes das redes varia diferentemente dependendo do agente alquilante e do tipo histológico do tumor. Finalmente, análises dos bancos de dados de biópsias reforçaram dados da literatura que afirmam uma relação entre cofilina-1 e desfecho desfavorável para pacientes em estágios iniciais de CPNPC.