Análise longitudinal da α-sinucleína e biomarcadores inflamatórios na doença de Parkinson : integração com dados clínicos e modelagem preditiva

Abstract

A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente no mundo, caracterizada por agregação de α-sinucleína e neuroinflamação progressiva. A escassez de biomarcadores periféricos validados de progressão limita o manejo clínico e a avaliação de terapias modificadoras de doença. O presente estudo avaliou a α-sinucleína sérica e seis Padrões Moleculares Associados a Dano (DAMPs) — HMGB1, HSP70, S100B, CML, 4-HNE e nitrotirosina — como biomarcadores longitudinais de progressão em pacientes com DP. Trata-se de estudo observacional analítico, com componentes transversal e longitudinal, conduzido na Clínica de Transtornos do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foram avaliados 96 pacientes com DP no baseline e 63 controles saudáveis pareados por sexo e idade, com reavaliação após aproximadamente um ano (n=31 com par completo). Os biomarcadores foram quantificados por ELISA sandwich (α-sinucleína, β-amiloide, RANTES) e ELISA indireto (DAMPs); a clínica foi avaliada pelos escores MDS-UPDRS, MoCA, BDI-II e PDSS. As análises incluíram testes não-paramétricos, correlações de Spearman, regressão por Random Forest com validação cruzada e clustering k-means. Na comparação transversal, cinco de nove biomarcadores apresentaram níveis menores no grupo DP, com destaque para o 4-HNE (p<0,001). A α-sinucleína sérica não diferiu entre DP e controles no baseline (p=0,103), mas apresentou tendência de aumento entre baseline e reavaliação (p=0,050), com associação significativa entre a variação da α-sinucleína e a variação dos sintomas depressivos (ρ=0,443; p=0,021). O HSP70 basal emergiu como preditor independente do acúmulo subsequente de α-sinucleína em regressão linear ajustada (p=0,005), suportando o eixo glicação-chaperona-agregação proposto, ainda que sem sustentação no teste de permutação após correção por múltiplas comparações. A análise de agrupamento identificou dois fenótipos biológicos distintos de pacientes. Os achados posicionam a α-sinucleína sérica como candidata a biomarcador de progressão (não de diagnóstico) e o HSP70 basal como potencial sinalizador prognóstico de esgotamento proteostático na DP, achados a serem confirmados em coortes maiores.

Parkinson’s disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disorder worldwide, characterized by α-synuclein aggregation and progressive neuroinflammation. The scarcity of validated peripheral biomarkers of progression limits clinical management and the assessment of disease-modifying therapies. This study evaluated serum α-synuclein and six Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) — HMGB1, HSP70, S100B, CML, 4-HNE and nitrotyrosine — as longitudinal biomarkers of progression in PD patients. This observational analytical study, with cross-sectional and longitudinal components, was conducted at the Movement Disorders Clinic of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Ninety-six PD patients at baseline and 63 sex- and age-matched healthy controls were evaluated, with reassessment after approximately one year (n=31 with complete pairs). Biomarkers were quantified by sandwich ELISA (α-synuclein, β-amyloid, RANTES) and indirect ELISA (DAMPs); clinical status was assessed by MDS-UPDRS, MoCA, BDI-II and PDSS scores. Analyses included non-parametric tests, Spearman correlations, Random Forest regression with cross-validation and k-means clustering. In cross-sectional comparisons, five of nine biomarkers showed lower levels in the PD group, with 4-HNE most prominent (p<0.001). Serum α-synuclein did not differ between PD and controls at baseline (p=0.103) but showed a trend toward increase between baseline and reassessment (p=0.050), with a significant association between α-synuclein change and depressive symptom progression (ρ=0.443; p=0.021). Baseline HSP70 emerged as an independent predictor of subsequent α- synuclein accumulation in adjusted linear regression (p=0.005), supporting the proposed glycation-chaperone-aggregation axis, although without survival of the permutation test after correction for multiple comparisons. Cluster analysis identified two distinct biological phenotypes. The findings position serum α-synuclein as a candidate progression biomarker (rather than diagnostic) and baseline HSP70 as a potential prognostic signal of proteostatic exhaustion in PD, to be confirmed in larger cohorts.