Avaliação dos efeitos de um hidrogel contendo imiquimode 0.05% nanoencapsulado em modelo animal de carcinogênese oral

Abstract

Das desordens potencialmente malignas a leucoplasia bucal está entre as mais prevalentes e a sua taxa de transformação maligna é de aproximadamente 1% ao ano. O manejo dessa lesão ainda representa um desafio terapêutico. O imiquimode é um fármaco de aplicação tópica que tem como mecanismo de ação ativar a resposta imune para combater células alteradas. No entanto, as apresentações comerciais disponíveis de imiquimode são na forma de creme que é inadequado para uso intra-bucal, além de apresentarem importantes efeitos adversos. Dessa forma, novas formas de apresentação precisam ser desenvolvidas para que este potencial quimiopreventivos possa ser utilizado no tratamento da leucoplasia. O objetivo deste trabalho é avaliar a eficácia de um hidrogel nanotecnológico contendo imiquimode 0,05% no tratamento de lesões induzidas em modelo animal de carcinogênese bucal sobre parâmetros clínicos, histopatológicos e bioquímicos a fim de propor uma abordagem terapêutica inovadora. Quarenta ratos machos foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos experimentais. Ao controle (sem tratamento; n=10); Hg (tratamento com hidrogel de quitosana; n=10); Hgimq (tratamento com hidrogel contendo imiquimod não encapsulado 0,05%; n=10); HgNCimq (tratamento com hidrogel desenvolvido com nanocápsulas poliméricas contendo imiquimod na concentração de 0,05%; n=10). A indução da carcinogênese foi realizada utilizando uma solução de 7,12-dimetilbenz[a]antraceno em uma concentração de 0,5%, aplicada três vezes por semana durante 14 semanas em todos os grupos experimentais. O tratamento com os hidrogéis foi realizado nas lesões de acordo com os grupos 3 vezes por semana por um período de 12 semanas após a indução da carcinogênese. Após a eutanásia dos animais, foram analisados parâmetros clínicos, morfológicos e bioquímicos. A distribuição dos dados foi avaliada através de histogramas e dos testes de Komogorov-Smirnov. Os animais do grupo HgNCimq desenvolveram na mucosa oral lesões não displásicas (60%), e apenas 5% apresentavam lesões epiteliais displasia. (p=0,02). Na pele perioral 80% dos animais do grupo HgNCimq não desenvolveram lesões e 20% desenvolveram CEC (p=0,03). A presença de imiquimode diminuiu o nível de peroxidação lipídica (p < 0,0001) e aumentou os níveis de vitamina C (p < 0,02). Em conclusão, este estudo demonstrou o potencial promissor do empregando um hidrogel nanotecnológico na prevenção da carcinogênese do câncer bucal.

Among potentially malignant lesions, oral leukoplakia is one of the most prevalent, with a malignant transformation rate of approximately 1% per year. Managing this lesion still poses a therapeutic challenge. Imiquimod is a topically applied drug that activates the immune response to combat altered cells. However, commercially available imiquimod formulations are in the form of a cream, which is unsuitable for intraoral use and is associated with significant adverse effects. Thus, new presentation forms need to be developed for this potential chemopreventive to be used in leukoplakia treatment. The aim of this study is to evaluate the efficacy of a nanotechnological hydrogel containing 0.05% imiquimod in treating lesions induced in an animal model of oral carcinogenesis based on clinical and histopathological parameters, proposing an innovative therapeutic approach. Forty male rats were randomly assigned to four experimental groups: Control (no treatment; n=10); Hg (treatment with chitosan hydrogel; n=10); Hgimq (treatment with hydrogel containing non-encapsulated 0.05% imiquimod; n=10); HgNCimq (treatment with hydrogel developed with polymeric nanocapsules containing 0.05% imiquimod; n=10). Carcinogenesis induction was performed using a solution of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene at a concentration of 0.5%, applied three times per week for 14 weeks in all experimental groups. Hydrogel treatment was applied to the lesions according to the groups three times per week for a period of 12 weeks after carcinogenesis induction. After euthanasia, morphological and immunohistochemical parameters were analyzed (for the detection of Ki-67, VEGF, and IL-6 markers). Data distribution was assessed through histograms and Komogorov-Smirnov tests. Animals in the HgNCimq group developed non-dysplastic lesions in the oral mucosa (60%), with only 5% presenting dysplastic epithelial lesions (p=0.02). In the perioral skin, 80% of animals in the HgNCimq group did not develop lesions, and 20% developed SCC (p=0.03). The presence of imiquimod decreased the level of lipid peroxidation (p< 0.0001) and increased vitamin C levels (p < 0.02). In conclusion, this study demonstrated the promising potential of using a nanotechnological hydrogel in preventing oral cancer carcinogenesis.