A proporcionalidade dos riscos no modelo de Cox: desempenho do teste global e modelos alternativos na violação da suposição

Abstract

A análise de sobrevivência é amplamente utilizada em diversas áreas, especialmente na medicina e epidemiologia. O modelo de Cox se apresenta como o principal modelo de regressão para dados de sobrevivência, tendo como uma de suas suposições a proporcionalidade dos riscos. A violação desta suposição implica em viés nas estimativas dos coeficientes do modelo de Cox. A maneira mais comum de se avaliar esta suposição se dá na utilização de um teste global, que avalia a correlação de Pearson dos resíduos de Schoenfeld e a uma função especificada do tempo. Suspeita-se que leves violações da proporcionalidade dos riscos não implicariam em estimativas enviesadas dos coeficientes do modelo de Cox. No entanto, o teste global utilizado na avaliação desta suposição tende a rejeitar a proporcionalidade dos riscos, mesmo em cenários de leves desvios da suposição, indicando aos pesquisadores que o uso do modelo de Cox não seria adequado nestas situações. Dessa forma, o objetivo principal deste trabalho foi realizar um estudo de simulação de Monte Carlo para: (i) avaliar o desempenho do teste global para avaliação da hipótese de proporcionalidade dos riscos; (ii) avaliar a distribuição das estimativas dos coeficientes do modelo de Cox. De forma complementar, este trabalho buscou discutir técnicas alternativas na avaliação da suposição de riscos proporcionais, bem como o emprego de modelos alternativos. Simulações de Monte Carlo foram realizadas para gerar dados de sobrevivência com variações no tamanho da amostra e percentual de dados censurados em dois cenários: um em que a proporcionalidade dos riscos é verdadeira, e outro em que há um leve desvio da suposição, utilizando uma descontinuidade na função de taxa de falha. As simulações mostraram que o teste global é sensível à detecção de violações da suposição de proporcionalidade dos riscos, mesmo quando sutis. No entanto, observou-se que pequenas violações podem causar vieses relevantes nas estimativas de β. Assim, recomenda-se cautela na interpretação do teste e a consideração de modelos alternativos ao de Cox, mais flexíveis à suposição de riscos proporcionais. Para discutir a avaliação da suposição da proporcionalidade dos riscos no modelo de Cox, e modelos alternativos no caso em que essa suposição não é válida, foi realizada uma análise de sobrevivência para um conjunto de dados baseado no Estudo de Framingham. A análise evidenciou o impacto que a violação da suposição pode ter nas estimativas e demonstrou que o uso de modelos alternativos nesses casos pode ser uma alternativa adequada. A comparação entre modelos permitiu confirmar a importância do diagnóstico correto da suposição e da escolha de modelos apropriados à estrutura de dados.

Survival analysis is widely used in various fields, especially in medicine and epidemiology. The Cox model is the main regression model for survival data, with the proportional hazards assumption being one of its key premises. Violation of this assumption results in biased coefficient estimates in the Cox model. The most common way to assess this assumption is through a global test, which evaluates the Pearson correlation between Schoenfeld residuals and a specified function of time. It is suspected that minor violations of the proportional hazards assumption may not lead to significantly biased estimates in the Cox model. However, the global test used to assess this assumption tends to reject proportionality even under slight deviations, indicating to researchers that the use of the Cox model may not be appropriate in such scenarios. Therefore, the main objective of this study was to conduct a Monte Carlo simulation study to: (i) evaluate the performance of the global test in assessing the proportional hazards assumption; and (ii) evaluate the distribution of the Cox model's coefficient estimates. As a complementary goal, this work also aimed to discuss alternative techniques for assessing the proportional hazards assumption, as well as the use of alternative models. Monte Carlo simulations were carried out to generate survival data with variations in sample size and percentage of censored data in two scenarios: one where the proportional hazards assumption holds, and another with a slight violation introduced through a discontinuity in the hazard function. The simulations showed that the global test is sensitive to detecting violations of the proportional hazards assumption, even when subtle. However, it was also observed that even small violations can lead to significant bias in the estimates of β. Therefore, caution is recommended when interpreting the global test and considering alternative models to the Cox model, which are more flexible with respect to the proportional hazards assumption. To further explore the evaluation of the proportional hazards assumption in the Cox model and possible alternative models when this assumption is not valid, a survival analysis was conducted using a dataset based on the Framingham Heart Study. The analysis highlighted the impact that violation of the assumption can have on estimates and demonstrated that the use of alternative models may be a suitable approach in such cases. The comparison between models confirmed the importance of accurately diagnosing the assumption and selecting models that are appropriate to the data structure.