Interação entre variantes dos genes NPHS1 e NPHS2 e as variantes de risco do gene APOL1 no contexto da doença renal crônica em indivíduos autodeclarados negros do Rio Grande do Sul

Abstract

Introdução: A Doença Renal Crônica (DRC) é um problema mundial de saúde pública, com um risco de 4 a 5 vezes maior em afrodescendentes. A alta prevalência pode ser explicada por fatores sociais e biológicos. As variantes de risco (VAR) descritas no gene APOL1, os alelos G1 (rs73885319 e rs60910145) e G2 (rs71785313), são mais frequentes em afrodescendentes e estão associadas com o desenvolvimento de DRC. Apesar disto, nem todos portadores dos alelos de risco chegam a desenvolver a doença, sendo necessário outros fatores para desencadeá-la. O gene APOL1 é expresso nos podócitos e a ação negativa dos alelos de risco parece causar alteração nas proteínas e consequentemente necrose dos mesmos. Duas destas proteínas, a nefrina (NPHS1) e a podocina (NPHS2), apresentaram associação com os alelos de APOL1, de forma protetiva (rs16854341;NPHS2, p= 8.0 × 10−4 ) ou aumentando o risco (rs35238405; NPHS1, p= 0.016) quando analisadas em populações negras com doença renal crônica terminal (DRCT). Assim, explorar genes relacionados ao APOL1 pode ser um caminho promissor para compreender mais aprofundadamente os mecanismos de ocorrência da DRC em afrodescendentes. Objetivos: Investigar as variantes rs16854341 e rs35238405 nos genes NPHS2 e NPHS1, respectivamente, em indivíduos com DRCautodeclarados negros do RS. Metodologia: Uma coorte composta por 308 indivíduos autodeclarados negros teve seu genoma sequenciado no equipamento NovSeq Illumina em parceria com o Projeto Genoma de Referência Brasileiro (DNA do Brasil). Após o processamento dos dados brutos, foi realizada a chamada das variantes citadas, além das variantes de risco de APOL1, a partir de arquivos VCF. Acoorte foi dividida entre casos e controles, sendo o primeiro composto por 154 pacientes com DRC não diabética e o último por 154 indivíduos controle sem nefropatias. Dados clínicos, sociodemográficos e genotípicos foram comparados entre os grupos. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (CAAE: 36976820.5.0000.5327). Resultados: As duas variantes analisadas estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. A variante de proteção à DRC rs16854341 de NPHS2 esteve presente em 17,2% da coorte (A:0.913522, G:0.086478), porém não apresentou diferença estatisticamente significativa entre casos e controles. Quanto à variante de risco rs35238405 de NPHS1, apresentou uma baixa frequência (T:0.995283, C:0.00471698), 0.97% apresentaram a variante, também sem diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Não foi possível estabelecer o risco da associação entre G1 e G2 e as variantes em questão. Conclusão: Os dados descritos na literatura relacionados às variantes rs16854341 e rs35238405 no contexto da DRC não foram replicados com os dados encontrados no presente estudo. A falta de significância estatística na diferença entre os grupos amostrais tornou a definição do caráter das variantes inviável, assim como o número limitado de indivíduos impediu o estabelecimento do risco entre as variantes dos genes NPHS1, NPHS2 e APOL1. Estudos futuros com coortes maiores podem melhor definir o impacto destas variantes no desenvolvimento da DRC em indivíduos brasileiros.