Mecanismos indutores da polarização microglial por células estromais mesenquimais : uma revisão da literatura

Abstract

As células estromais mesenquimais (MSCs) possuem características imunorreguladoras sobre diversas células imunes, geralmente induzindo-as a apresentar um fenótipo anti-inflamatório típico em um processo denominado polarização celular. O mesmo pode ser observado nas células da micróglia, um tipo celular do sistema nervoso central cujo papel mais conhecido é a defesa dos tecidos do encéfalo e da medula espinal contra injúrias provocadas por patógenos ou lesões em geral. Existem diferentes formas pelas quais as MSCS induzem a polarização da micróglia, sendo que grande parte delas envolve a inativação/inibição do conjunto de proteínas reguladoras de expressão gênica denominadas fator nuclear kappa B (NF kB), cuja ativação resulta na produção de citocinas e polarização para o fenótipo pró inflamatório. Considerando as vias de sinalização celular de ação ampla, a polarização microglial pode envolver as cascatas ativadas pelas vias da 5' proteína cinase ativada por AMP (AMPK), proteínas cinases ativada por mitógenos (MAPKs) e proteína cinase B (AKT). Em relação a receptores específicos, a participação dos receptores toll-like (TLRs) desempenha papel importante, em especial TLR2, TLR4 e TLR9, que participam do processo inflamatório após o contato com moléculas estranhas ou indicadoras de dano endógeno. A regulação da polarização microglial também ocorre por moléculas ligantes como a proteína box 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1), a fractalcina (CX3CL1) e o fator neurotrófico mesencefálico derivado de astrócitos (MANF) ou pela regulação da proteína D3 contendo o domínio Jumonji (JMJD3A), um importante modulador de expressão de diversos genes. A forma específica pela qual esses processos de polarização são regulados ainda permanece obscura. No entanto, os microRNAs (miRNAs) – pequenos fragmentos de ácidos ribonucleicos (RNA) com capacidade de modulação gênica e proteica e que podem ser liberados pelas MSCs – têm se mostrado alvos interessantes. A variedade de mecanismos e alvos regulatórios que levam à polarização da micróglia pelas MSCs indica que esse processo é multifatorial e envolve a ativação simultânea de diversas vias (normalmente com um claro envolvimento do NF-kB e dos TLRs). De qualquer forma, ainda se sabe muito pouco a respeito das ações individuais das moléculas secretadas pelas MSCs sobre a polarização da micróglia. Uma melhor compreensão desses processos pode refinar as terapias celulares com MSCs nos casos de doenças do sistema nervoso central. A presente revisão buscou compilar diversos estudos da literatura sobre a atuação das MSCs na polarização da micróglia, ressaltando os possíveis mecanismos, moléculas, receptores e vias de sinalização envolvidas nesse processo, tendo em vista que esse conhecimento é de extrema importância para delinear possíveis tratamentos mais efetivos para as doenças neuroinflamatórias.

Mesenchymal stromal cells (MSCs) have immunoregulatory characteristics over several immune cells, generally inducing them to present a typical anti inflammatory phenotype in a process called cell polarization. The same can be seen in microglial cells, a cell type of the central nervous system whose best known role is the defense of brain and spinal cord tissues against injuries caused by pathogens or injuries in general. There are different ways in which MSCS induce microglia polarization, most of which involve the inactivation/inhibition of the set of gene expression regulatory proteins called nuclear factor kappa B (NF-kB), whose activation results in the production of cytokines and polarization to the pro-inflammatory phenotype. Considering the wide action cell signaling pathways, microglial polarization may involve the cascades activated by the AMP-activated protein kinase (AMPK), mitogen-activated protein kinases (MAPKs) and protein kinase B (AKT) pathways. Regarding specific receptors, the participation of toll-like receptors (TLRs) plays an important role, especially TLR2, TLR4 and TLR9, which participate in the inflammatory process after contact with foreign molecules or molecules that indicate endogenous damage. The regulation of microglial polarization also occurs by ligand molecules such as the high mobility group box 1 protein (HMGB1), fraktaline (CX3CL1) and the mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF) or by the regulation of the D3 protein containing the Jumonji domain (JMJD3A), an important modulator of expression of several genes. The specific way in which these polarization processes are regulated remains unclear. However, microRNAs (miRNAs) – small fragments of ribonucleic acids (RNA) with the capacity to modulate genes and proteins and which can be released by MSCs – have been shown to be interesting targets. The variety of regulatory mechanisms and targets that lead to microglia polarization by MSCs indicates that this process is multifactorial and involves the simultaneous activation of several pathways (usually with a clear involvement of NF-kB and TLRs). In any case, very little is known about the individual actions of molecules secreted by MSCs on microglia polarization. A better understanding of these processes can refine cell therapies with MSCs in cases of central nervous system diseases. This review sought to compile several studies in the literature on the role of MSCs in microglia polarization, highlighting the possible mechanisms, molecules, receptors and signaling pathways involved in this process, considering that this knowledge is extremely important to delineate possible most effective treatments for neuroinflammatory diseases.