Insights on safety and efficacy of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors : perspectives on cardiovascular, renal, and cancer outcomes

Abstract

Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors are effective glucose-lowering agents, having been shown to reduce cardiovascular and renal outcomes not only in populations with type 2 diabetes, but also in populations with chronic kidney disease or heart failure, without diabetes. There is remaining uncertainty, however, if these benefits are consistent throughout the spectrum of kidney disease risk, specifically across risk groups of urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) and the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) risk classification of chronic kidney disease, which combines estimated glomerular filtration rate and UACR to establish prognosis. Additionally, considering the expansion of therapeutic indications of these agents and their widespread use in clinical practice, it is of utmost importance to establish safety. In this context, there are also remaining uncertainties regarding the potential effects of SGLT2 inhibitors on the risk of incident cancer and the risk of death from malignancy. In the present work, through the conduction of systematic reviews and meta-analyses, we have assessed these questions. Our findings indicate that the effect of SGLT2 inhibitors on major adverse cardiovascular events seems to be different across KDIGO and UACR risk groups, with greater relative and absolute risk reductions in the higher end of the risk spectrum. Similarly, an interaction was observed between UACR risk groups and composite heart failure and cardiorenal outcomes which included cardiovascular death. For other cardiovascular and renal outcomes, no interaction was observed between KDIGO and UACR risk groups, although larger absolute risk reductions were observed in groups with a greater risk measured by these markers. Regarding the risk of malignancies, treatment with SGLT2 inhibitors did not increase the risk of overall incident cancer or cancer mortality. Similarly, no difference was observed between subjects treated with SGLT2 inhibitors and those treated with control interventions in incident site-specific cancers. Findings from Trial Sequential Analysis indicated that the current information size is sufficiently powered to draw conclusions for the population and cancer outcomes studied, and newer studies are unlikely to change these findings. In summary, the KDIGO classification and UACR groups anticipated the absolute effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular and renal outcomes, also demonstrating greater relative risk reductions in higher-risk groups for some composite cardiovascular and cardiorenal outcomes, providing useful information for clinical decision-making. In addition, our findings indicate no increased risk of cancer outcomes with SGLT2 inhibitors, providing reassuring safety data on the use of these agents.

Os Inibidores do Transportador 2 de Sódio-Glicose (SGLT2) são fármacos hipoglicemiantes eficazes, tendo demonstrado reduzir desfechos cardiovasculares e renais não apenas em populações com diabetes tipo 2, mas também em populações com doença renal crônica ou insuficiência cardíaca, sem diabetes. No entanto, ainda há incerteza se esses benefícios são consistentes ao longo do espectro de risco de doença renal, especificamente entre os grupos de risco da relação albumina/creatinina urinária (UACR) e da classificação de risco da Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), que combina taxa de filtração glomerular estimada e UACR para estabelecer prognóstico. Além disso, considerando a expansão das indicações terapêuticas desses agentes e a sua ampla utilização na prática clínica, é de extrema importância estabelecer a segurança desses fármacos. Neste contexto, subsistem também incertezas relativamente aos potenciais efeitos dos inibidores do SGLT2 no risco de incidência de câncer e no risco de morte por câncer. No presente trabalho, por meio da realização de revisões sistemáticas e metanálises, avaliamos essas questões. Nossos resultados indicam que o efeito dos inibidores do SGLT2 em eventos cardiovasculares maiores parece ser diferente entre os grupos de risco KDIGO e UACR, com maiores reduções de risco relativo e absoluto na extremidade superior do espectro de risco. Da mesma forma, foi observada uma interação entre grupos de risco de UACR e desfechos compostos de insuficiência cardíaca e cardiorrenais que incluíram morte cardiovascular. Para outros desfechos cardiovasculares e renais, não foi observada interação entre os grupos de risco KDIGO e UACR, embora tenham sido observadas maiores reduções de risco absoluto em grupos com maior risco medido por esses marcadores. Referente ao risco de câncer, o tratamento com inibidores do SGLT2 não aumentou o risco global de incidência de câncer ou de mortalidade por câncer. Da mesma forma, não foi observada diferença entre indivíduos tratados com inibidores de SGLT2 e aqueles tratados com intervenções de controle na incidência de câncer sítio-específico. Os resultados do Trial Sequential Analysis indicaram que o atual tamanho de informação tem poder adequado para tirar conclusões para a população e desfechos neoplásicos estudados, e é improvável que novos estudos mudem estes resultados. Em resumo, a classificação KDIGO e os grupos UACR anteciparam os efeitos absolutos dos inibidores do SGLT2 nos desfechos cardiovasculares e renais, demonstrando também maiores reduções de risco relativo em grupos de maior risco para alguns desfechos cardiovasculares e cardiorrenais compostos, fornecendo informações úteis para a tomada de decisões clínicas. Além disso, nossos resultados não indicam risco aumentado de câncer com inibidores de SGLT2, fornecendo dados de segurança tranquilizadores sobre o uso desses agentes.