Investigando o potencial da clozapina no tratamento de sintomas psiquiátricos graves associados ao transtorno do espectro autista

Abstract

Introdução: Indivíduos com transtorno do espectro autista (TEA) exibem uma elevada prevalência de comorbidades psiquiátricas e comportamentos desafiadores. A abordagem terapêutica de sintomas psiquiátricos graves frequentemente requer psicofarmacoterapia. No entanto, muitos pacientes obtêm eficácia limitada com os medicamentos convencionais. Neste cenário, a clozapina, notória por sua eficácia em transtornos psiquiátricos resistentes a tratamento, surge como opção terapêutica potencial. Contudo, o panorama atual das evidências sobre sua aplicação no TEA ainda é incerto. Métodos: Uma revisão de escopo, com abordagem sistemática e inclusiva, foi desenvolvida com o objetivo de mapear e sintetizar dados empíricos sobre o uso da clozapina em pacientes autistas com sintomas psiquiátricos associados. Uma estratégia de busca abrangente foi conduzida a partir de critérios pré-definidos e dois avaliadores realizaram a seleção, extração de dados e avaliação crítica das fontes de evidência. Paralelamente, desenvolveu-se o protocolo metodológico de um ensaio clínico aberto para avaliar a eficácia, tolerabilidade e segurança da clozapina no tratamento de comportamentos disruptivos resistentes a tratamento em 30 pacientes com TEA, na faixa etária de 10 a 17 anos. Resultados: A revisão incluiu 46 estudos, contendo relatos e séries de caso, estudos retrospectivos e um quase-experimento. Evidências acumuladas de 122 pacientes autistas indicam que a clozapina pode ser eficaz em quatro agrupamentos sintomáticos em situações de refratariedade, incluindo psicose, comportamentos disruptivos, catatonia e sintomas de humor. Apesar da clozapina ser geralmente bem tolerada, a ocorrência de alguns eventos adversos graves ressalta a necessidade de monitoramento clínico rigoroso. Adicionalmente, o protocolo de um ensaio clínico aberto é apresentado. Discussão: Pela primeira vez, um estudo de revisão empregou metodologia sistemática para delimitar a literatura científica acerca do uso da clozapina em indivíduos com TEA, fornecendo a maior amostra consolidada até o momento. Os achados estão alinhados com a tendência de expansão do uso da clozapina para outras condições neuropsiquiátricas, sugerindo seu potencial como alternativa em casos complexos e críticos de TEA associados a sintomas psiquiátricos graves. Apesar de suas limitações, o ensaio clínico aberto em andamento proporcionará uma avaliação inicial sobre a eficácia da clozapina como agente antiagressivo em crianças e adolescentes autistas com comportamentos disruptivos graves. O desenho de estudo aberto é vantajoso para uma observação direta e cuidadosa dos eventos adversos associados ao uso da clozapina, aspectos críticos em uma população vulnerável com desafios comunicativos e cognitivos. Conclusão: Este trabalho, de natureza exploratória, representa um passo inicial na investigação do potencial terapêutico da clozapina em pacientes autistas com psicopatologia grave e refratária às terapias de primeira linha. A cautela na interpretação dos resultados é vital devido ao baixo nível de evidência dos estudos atuais, enfatizando a necessidade de mais pesquisas clínicas rigorosas para elucidar o papel da clozapina. Nesse contexto, um ensaio clínico aberto em um hospital universitário pode fornecer suporte empírico preliminar de eficácia e segurança, até que estudos mais robustos sejam conduzidos.

Introduction: Individuals with autism spectrum disorder (ASD) have a high prevalence of psychiatric comorbidities and challenging behaviors. The therapeutic approach to severe psychiatric symptoms often needs psychopharmacotherapy. However, many patients achieve limited efficacy with conventional medications. In this context, clozapine, renowned for its effectiveness in treatment-resistant psychiatric disorders, emerges as a potential therapeutic option. Nevertheless, the current evidence prospect regarding its application in ASD remains uncertain. Methods: A scoping review with a systematic and inclusive approach was developed to map and synthesize empirical data on the use of clozapine in autistic patients with associated psychiatric symptoms. A comprehensive search strategy was conducted based on predefined criteria, and two evaluators performed the selection, data extraction, and critical assessment of evidence sources. In parallel, the methodological protocol for an open-label clinical trial was developed to evaluate the efficacy, tolerability, and safety of clozapine in treatment-resistant disruptive behaviors in a cohort of 30 patients aged 10 to 17 years with ASD. Results: The review included 46 studies, comprising case reports and series, retrospective studies, and one quasi-experiment. Accumulated evidence from 122 autistic patients suggests that clozapine may be effective in four symptomatic clusters in refractory situations, including psychosis, disruptive behaviors, catatonia, and mood symptoms. Although clozapine is generally well-tolerated, the occurrence of some severe adverse events highlights the need for rigorous clinical monitoring. Additionally, the protocol for an open-label clinical trial is presented. Discussion: For the first time, a review study employed systematic methodology to delineate the scientific literature regarding the use of clozapine in individuals with ASD, providing the most significant consolidated sample to date. The findings are aligned with the trend of expanding clozapine’s use for other neuropsychiatric conditions, suggesting its potential as an alternative in complex and critical cases of ASD associated with severe psychiatric symptoms. Despite its limitations, the ongoing open-label trial will provide an initial assessment of clozapine’s efficacy as an anti-aggressive agent in autistic children and adolescents with severe disruptive behaviors. The open-label study design is advantageous for direct and careful observation of adverse events associated with clozapine use, a critical aspect in a vulnerable population with specific communicative and cognitive challenges. Conclusion: This exploratory and preliminary research represents an initial step in investigating the therapeutic potential of clozapine in autistic patients with severe psychopathology and refractory to first-line therapies. Caution in interpreting the results is vital due to the low level of evidence of current studies, emphasizing the need for more rigorous clinical research to elucidate clozapine’s role. In this context, an open-label clinical trial conducted at a university hospital may provide preliminary empirical support for efficacy and safety until more robust studies are undertaken.