Estudo computacional de docagem e dinâmica molecular sobre o mecanismo de ação do Molnupiravir sobre o Coronavírus SARS-CoV-2

Abstract

O novo coronavírus (SARS-CoV-2), sendo o agente que provoca a pandemia CoViD-19, se tornou a maior preocupação da saúde pública. O mecanismo principal de entrada do vírus é através de uma interação inicial da enzima ACE2 (Enzima Conversora da Angiotensina 2) com o SARS-CoV-2, o que possibilita a entrada do vírus e posterior replicação envolvendo duas proteínas não-estruturais RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) e Protease Principal (MPRO/CLPRO). Há diversas pesquisas em torno de um tratamento eficaz e comprovado, além das vacinas desenvolvidas. Medicamentos como Molnupiravir, uma pró-droga aprovada como medicamento no Reino Unido em 2021, é um derivado nucleosídeo sintético. Em sua forma ativa trifosfato (MTP) atua inibindo a reprodução do vírus por meio de inserção de erros na cópia durante o processo de replicação do RNA. O presente trabalho tem como objetivo aprofundar o estudo em torno do mecanismo de ação do MTP com o seu principal receptor RdRp, expandindo para outro possível receptor que é a Protease Principal (MPRO/CLPRO) do SARS-CoV-2. As interações entre as proteínas do SARS-CoV-2 e o MTP foram estudadas mediante cálculos de docagem molecular no AutoDock4, posteriormente analisadas com AutoDockTools (ADT) e PyMOL. Com base nos resultados obtidos, foram conduzidas simulações de dinâmica molecular clássica e obtidos dados de RMSD, RMSF, distância mínima e do centro de massa, ligações de hidrogênio e resíduos na interface de interação. Por fim, foram demonstradas interações favoráveis e permanência explicável do ligante MTP com as proteínas do SARS-CoV-2, indicando que além da atuação com RdRp, é provável atuação do fármaco com a MPRO.

The new coronavirus (SARS-CoV-2), being the agent that causes the CoViD-19 pandemic, has become a major public health concern. The main mechanism of entry of the virus is through an initial interaction of the enzyme ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2) with SARS-CoV-2, which enables the entry of the virus and subsequent replication involving two non-structural proteins RNA-dependent polymerase RNA (RdRp) and Main Protease (MPRO/CLPRO). There are several researches around an effective and proven treatment, in addition to the vaccines developed. Medicines such as Molnupiravir, a pro-drug approved as a medicine in the United Kingdom in 2021, is a synthetic nucleoside derivative. In its active form triphosphate (MTP) acts by inhibiting the reproduction of the virus by inserting errors in the copy during the RNA replication process. The present work aims to improve the understanding of the mechanism of action of MTP with its main receptor RdRp, expanding to another possible receptor that is the Main Protease (MPRO/CLPRO) of SARS-CoV-2. Interactions between SARS-CoV-2 proteins and MTP were studied using Molecular Docking calculations in AutoDock4, later analyzed with AutoDockTools (ADT) and PyMOL. Based on the obtained results, classical Molecular Dynamics simulations were performed and RMSD, RMSF, minimum distance and center of mass distance, hydrogen bonds and residues at the interaction interface were obtained. Finally, favorable interactions and explainable permanence of the MTP ligand with the SARS-CoV-2 proteins were demonstrated, indicating that in addition to the action with RdRp, the drug's action with MPRO is likely.