Modelo farmacocinético populacional do tacrolimo em pacientes transplantados de medula óssea em um hospital universitário de Porto Alegre

Abstract

Introdução: A área de transplantes é um campo de elevada criticidade que envolve procedimentos delicados. O sucesso de qualquer transplante está na capacidade de controlar a resposta imunológica, o que possibilita a adaptação do enxerto. A manutenção de fármacos imunossupressores em níveis desejados não é uma tarefa fácil, pois existem diferentes fatores que afetam suas concentrações séricas. O tacrolimo é um dos imunossupressores mais utilizados nos transplantes. Possui estreita janela terapêutica e grande variabilidade intraindividual e interindividual, particularmente no período pós-transplante. Justificativa: Devido à importância deste imunossupressor nos transplantes e a sua grande variabilidade farmacocinética, este trabalho busca desenvolver um modelo farmacocinético populacional do tacrolimo em pacientes transplantados de medula óssea, tendo em vista que ainda possuem poucos estudos nessa população. Objetivo: Desenvolver um modelo farmacocinético populacional do tacrolimo em pacientes transplantados de medula óssea, buscando identificar fatores que contribuem para sua variabilidade. Metodologia: Para a revisão sistemática, foram relizadas buscas nas principais bases de dados. Para a criação do modelo populacional, foi realizada a coleta retrospectiva dos níveis séricos pós-primeira dose do tacrolimo. As informações sociodemográficas e laboratoriais foram coletas dos prontuários. Os dados foram analisados com base na abordagem farmacocinética populacional nos softwares NONMEM (versão 7.4) e PsN versão 4.9.0, com o método de estimativa condicional de primeira ordem com interações (FOCE-I). O modelo foi selecionado a partir do valor mínimo da função objetiva (OFV) e avaliado por meio da validação interna e externa, bem como calculado o erro de predição. Resultados: A criação e a validação do modelo farmacocinético populacional do tacrolimo demonstraram uma significante associação entre os parâmetros farmacocinéticos, idade e hematócrito sobre o CL. O modelo para individualização da terapia será disponibilizado para a equipe assistencial e auxiliará no monitoramento terapêutico realizado pelo farmacêutico clínico e permitirá um melhor controle e individualização dos regimes de tratamento, com ajustes de doses mais precisos, visando otimizar o tratamento e evitar toxicidades que impactem na sobrevida e na qualidade de vida do paciente pós-transplante de medula óssea.

Introduction: The transplant area is a highly critical field that involves delicate procedures. The success of any transplant lies in the ability to control the immune response, which enables graft adaptation. Maintaining immunosuppressive drugs at desired levels is not an easy task, there are different factors that affect their serum concentrations. Tacrolimus is one of the most used immunosuppressant in transplants. It has a narrow therapeutic window and great intra-individual and inter-individual variability, particularly in the post-transplant period. Justification: Due to the importance of this immunosuppressant in transplants and its great pharmacokinetic variability, this work seeks to develop a population pharmacokinetic model of tacrolimus in bone marrow transplant patients, since there are still few studies in this population. Objective: To develop a population pharmacokinetic model of tacrolimus in patients after bone marrow transplantation, seeking to identify factors that contribute to its variability. Methodology: For the systematic review, searches were carried out in the main databases. To create the population model, a retrospective collection of serum levels after the first dose of tacrolimus was carried out. Sociodemographic and laboratory information were collected from the medical record. Data were analyzed based on the population pharmacokinetic approach using NONMEM (version 7.4) and PsN version 4.9.0 software, with the first-order conditional estimation method with interaction (FOCE-I). The model was selected from the minimum value of the objective function (OFV) and evaluated through internal and external validation, as well as calculating the prediction error. Results: The creation and validation of the tacrolimus population pharmacokinetic model demonstrated a significant association between age and hematocrit on CL parameters. The model for the individualization of therapy will be made available to the clinical team and will assist in the therapeutic monitoring carried out by the clinical pharmacist and will allow for better control and individualization of treatment regimens, with more precise dose adjustments, aiming to optimize the treatment and avoid toxicities that impact on the survival and quality of life of post-transplant patients.