Desenvolvimento de modelo farmacocinético embasado pela fisiologia (PBPK) aplicado a translação intraespecie

Abstract

Modelos PBPK são modelos do tipo “bottom-up” que integram informações fisiológicas do organismo com características físico-químicas do fármaco permitindo a simulação a priori de perfis farmacocinéticos. No cenário clinico esta estratégia é utilizada para estudos de interação fármaco-fármaco e para compreensão da influência da fisiopatologia sobre os processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Neste trabalho a modelagem PBPK foi aplicada para avaliação da influência da infecção sobre o processo de distribuição de antimicrobianos. O fármaco escolhido foi a piperacilina devido a sua importância no tratamento de infecções nosocomiais e sepse (associada ao tazobactam). O modelo base foi construído inicialmente para ratos hígidos em doses correspondentes a doses utilizadas em humanos (60 e 120 mg/kg) e translacionados para animais imunodeprimidos e infectados com E. coli paras as dose de 60, 120 e 240 mg/kg. Foram coletadas informações físico-químicas do fármaco e informações farmacocinéticas previamente publicadas. Para o desenvolvimento do modelo foi utilizado o software PK-SIM (Bayer Company). O modelo foi validado para concentrações plasmáticas totais e livres musculares através de dados previamente publicados e do cálculo do “Average Fold Error (AFE)”. As concentrações previstas pelo modelo frente aos dados da literatura foram adequadas apresentando valores de AFE dentro do critério de aceitação de 0,5 – 2,0, sendo que todas as simulações permaneceram de acordo com a faixa estipulada. Dessa forma, pode-se simular a influência da infecção alterando o pH em músculo, pulmão e cérebro frente a diferentes patógenos. Foram testados diferentes protocolos de administração (q4h, q6h e q8h). Nenhum dos protocolos avaliados corrobora para o sucesso da terapia frente a infecções generalizadas em cenário pré-clinico, tendo como referência os valores de concentração inibitória mínima (CIM) dos patógenos mais comuns associados a sepse (E.coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa) alcançados nos tecidos.

PBPK models are bottom-up models that integrate physiological information of the organism with physical-chemical characteristics of the drug that allow an a priori simulation of pharmacokinetic profiles. In the clinical setting, this strategy is used for drug-drug interaction (DDI) studies and for understanding the influence of pathophysiology on pharmacokinetic and pharmacodynamic processes. In this work PBPK modeling was applied to evaluate the infection influence on antimicrobial distribution process. The drug chosen was piperacillin due to its importance in the treatment of nosocomial infections and sepsis (associated with tazobactam). The base model was developed for healthy rats at doses corresponding to doses used in humans (60 and 120 mg / kg) and translated to immunosuppressed animals and infected with E. coli for the doses of 60, 120 and 240 mg/kg. Physical-clustered drug information and published pharmacokinetic information were collected. For the development of the model, the software PK-SIM (Bayer Company) was used. The model was validated for total plasma and free muscle concentrations through previously published data and the calculation of the Average Fold Error (AFE). As predicted by the model in view of the literature data, the values of AFE were modified within the acceptance criterion of 0.5 - 2.0, and all simulations were according to the stipulated range. In this way, it is possible to simulate the influence of infection by changing the pH in muscle, lung and brain against different pathogens. Different administration protocols (q4h, q6h and q8h) were tested. None of the available protocols corroborate to the success of therapy in the face of generalized changes in preclinical scenario, having as reference the values of minimum inhibitory concentration (MIC) of the most common pathogens associated with sepsis (E.coli, K. pneumoniae and P. aeruginosa) achieved in the tissues.