Medicamentos para o tratamento de depressão e sintomas depressivos : revisão sistemática e análise de custo-efetividade

Abstract

A depressão é considerada um transtorno de saúde mental e representa um problema de saúde pública incapacitante. Além das alterações de humor provocadas pela depressão, interfere consideravelmente no trabalho e nas relações familiares. O tratamento da depressão pode ser realizado por combinações entre farmacoterapia, psicoterapia, psicoeducação e/ ou suporte social. A farmacoterapia, que é amplamente utilizada, é disponibilizada pelo Sistema Único de Saúde (SUS) por meio dos medicamentos amitriptilina, clomipramina, fluoxetina e nortriptilina. No Rio Grande do Sul são demandados judicialmente pelo menos outros seis medicamentos: citalopram, escitalopram, duloxetina, paroxetina, pregabalina e venlafaxina. Devido a alta demanda por sertralina, outro antidepressivo, o Estado passou a incorporar o medicamento em uma lista especial em que o medicamento é fornecido administrativamente mediante solicitação formal. A pregabalina (PGB), um dos medicamentos fornecidos judicialmente, é um medicamento desenvolvido como anticonvulsivante e que incorporou outras indicações terapêuticas, apresentando algumas evidências positivas para o tratamento de transtornos de saúde mental e como potencializador quando associado a outro antidepressivo em casos de depressão de difícil controle. Os objetivos deste trabalho foram: avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da PGB nos sintomas depressivos associados a outras doenças através da realização de revisão sistemática e metanálise; e verificar a relação custo-efetividade através de análise farmacoeconômica dos medicamentos antidepressivos adquiridos pelo Estado do Rio Grande do Sul para tratamento de transtorno depressivo (TD). Para a realização da revisão sistemática foram incluídos no estudo ensaios clínicos randomizados de pacientes adultos com sintomas depressivos que utilizassem a intervenção de interesse PGB em comparação com placebo ou psicofármaco para sintomas depressivos, que utilizassem como escalas de avaliação de depressão os instrumentos: Escala de Depressão de Hamilton (HAMD), Escala de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), Inventário de Depressão de Beck (BDI) e Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS-D). Foram excluídos estudos de revisão, dados repetidos de diferentes publicações de um mesmo estudo. As bases pesquisadas foram Medline, Embase, Cinahl, Lilacs, PsycInfo, Web of Science, ClinicalTrials, OpenGrey e Google Scholar, além de anais de congressos. O período de cobertura das bases pesquisadas abrangeu todo o conteúdo 12 disponível nas bases pesquisadas até julho de 2021. A medida escolhida como desfecho primário foi a diferença padronizadas das médias (SMD) utilizando o valor da média e do desvio padrão das escalas de avaliação de depressão de cada braço do estudo de interesse. Os dados foram sintetizados através de metanálise para o desfecho primário. Na análise de subgrupos, os estudos foram agrupados de acordo com risco de viés, patologias associadas a depressão, dosagem da intervenção e grupo de comparação. Foram incluídos 22 estudos, totalizando 6.138 participantes. A duração média de acompanhamento foi de 12,5 semanas. A PGB foi comparada com placebo em 17 estudos, amitriptilina em um, duloxetina em três, gabapentina em dois, lorazepam em dois, venlafaxina em um e alprazolam em um estudo. Os sintomas depressivos foram avaliados como desfechos secundários em todos os estudos e as patologias mais prevalentes foram fibromialgia e transtorno de ansiedade generalizada (TAG). Nenhum estudo foi classificado como baixo risco de viés e a maioria pontou como alto risco. A metanálise geral demonstrou ser favorável a PGB, com um tamanho de efeito pequeno, porém significativo (SMD -0,21 (IC95% -0,28; -0,13)). Nas análises de subgrupo, a PGB teve um desempenho melhor do que seus comparadores nas seguintes situações: entre os estudos que avaliaram pacientes com TAG e sintomas depressivos [SMD –0,21 (IC 95% -0,30; -0, 12)], entre os estudos que compararam com placebo [SMD -0,24 (IC 95% -0,32; -0,16)], entre os estudos que utilizaram dose de 450mg/dia de PGB [SMD -0,21 (IC 95% -0,39; -0,01)], entre estudos com risco de viés moderado e baixo [SMD -0,27 (IC 95% - 0,038; -0,17)] e entre estudos com pacientes com pontuação para depressão leve [SMD -0,21 (IC 95% -0,30-0,13)]. Os efeitos adversos mais frequentes entre os pacientes em uso de PGB foram sonolência (8,30%), tontura (8,30%), boca seca (6,83%), cefaleia (6,34%) e náusea (5,37%). A taxa de desistência de pacientes do estudo por eventos adversos foi de 6% para a concentração de 150mg/dia de PGB, chegando a 14,79% para a concentração de 600mg/dia de PGB. A partir dos resultados da revisão, podemos concluir que a pregabalina demonstrou reduzir os sintomas depressivos associados a outras doenças, principalmente no grupo de pacientes com depressão associada ao TAG. Para a realização da análise de custo-efetividade dos medicamentos dispensados pela Secretaria Estadual de Saúde do Rio Grande do Sul (SES-RS) para tratamento de TD sob a perspectiva do SUS, foi analisada a população de usuários adultos portadores de TD que 13 recebem estes medicamentos da SES-RS. Não houve restrição em relação a sexo e gravidade do TD. Os dados referentes a esta população foram fornecidos pela SES-RS, utilizando como referência o ano de 2019 e os valores foram expressos em Reais (R$). Os medicamentos avaliados foram: citalopram, escitalopram, paroxetina, duloxetina e venlafaxina, e o medicamento comparador foi a sertralina, todos utilizados por via oral. O horizonte temporal utilizado foi de 12 meses e não foi utilizada taxa de desconto. O desfecho utilizado foi a remissão da depressão. Foram utilizados estudos oriundos de ensaios clínicos randomizados e revisões sistemáticas para a extração de dados contemplando a comparação de pelo menos dois fármacos antidepressivos como monoterapia em pacientes adultos. Foram considerados como custos primários os custos diretos médicos do tratamento do TD, segundo a perspectiva da SES-RS. O modelo utilizou árvore de decisão com 9 braços e utilizou a diretriz para tratamento de depressão da Associação Médica Brasileira para a adaptação do modelo. Para os dados da população do estudo e dos custos de cada medicamento foi utilizada análise estatística descritiva. A árvore de decisão e a matriz de probabilidades foram realizadas utilizando o software Excel. A análise de razão de custo efetividade incremental (RCEI) foi realizada para todos os medicamentos analisados comparados com a sertralina. Foi realizada análise de sensibilidade probabilística para avaliar a robustez da análise econômica e o diagrama de Tornado. Os resultados da análise demonstraram que o citalopram foi o medicamento com menor custo anual e a duloxetina o medicamento com maior custo anual, com grande diferença dos demais. Para a remissão em fase aguda, o melhor resultado analisando individualmente foi encontrado com a duloxetina (42,7%) e o pior resultado com a venlafaxina (13,1%). Escitalopram foi o medicamento com a maior taxa de remissão em fase de continuação do tratamento, com 62,1%, e a venlafaxina apresentou a menor taxa de remissão em fase de continuação do tratamento (35,5%). Em relação a remissão nos casos em que houve aumento de dose do medicamento, a venlafaxina apresentou uma taxa de 59%, e o menor resultado foi encontrado com citalopram e sertralina, ambos com taxa de 29%. A maior probabilidade de sucesso com a manutenção da remissão na fase de continuação foi obtida com escitalopram (21,1%) e os piores resultados foram encontrados com venlafaxina (4,65%) e citalopram (4,8%). Em relação a RCEI, a melhor estratégia custo efetiva foi encontrada com escitalopram. A duloxetina apresentou a menor razão de custo-efetividade e 14 o citalopram foi considerado como uma estratégia dominada. A análise de sensibilidade univariada demonstrou que independente do parâmetro avaliado o escitalopram seguiu comportando-se como a estratégia com o melhor desfecho e o citalopram apresenta-se novamente como a pior estratégia em todos os parâmetros. Através desta pesquisa foi possível concluir que a PGB apresenta uma redução nos sintomas depressivos, principalmente em casos de depressão associada a TAG. O escitalopram é o medicamento mais custo-efetivo dentre os medicamentos dispensados pela SES-RS para o tratamento do TD. O tratamento da depressão é fundamental para diminuir os prejuízos para a população e o custo com o tratamento pode ser considerado baixo em relação aos benefícios obtidos. Para que isso ocorra são necessárias políticas públicas atualizadas que contemplem protocolos específicos para o tratamento da depressão com medicamentos suficientes e que estejam disponíveis para os usuários.

Depression is considered a mental health disorder and represents a disabling public health problem. In addition to mood swings caused by depression, it interferes considerably with work and family relationships. The treatment of depression can be carried out by combinations of pharmacotherapy, psychotherapy, psychoeducation and/or social support. Pharmacotherapy, which is widely used, is provided by the Unified Health System (SUS) through the drugs amitriptyline, clomipramine, fluoxetine and nortriptyline. In Rio Grande do Sul, at least six other drugs are being sued: citalopram, escitalopram, duloxetine, paroxetine, pregabalin and venlafaxine. Due to the high demand for sertraline, another antidepressant, the State started to incorporate the medicine in a special list in which the medicine is administratively provided upon formal request. Pregabalin (PGB), one of the drugs provided in court, is a drug developed as an anticonvulsant and which has incorporated other therapeutic indications, showing some positive evidence for the treatment of mental health disorders and as a potentiator when associated with another antidepressant in cases of depression difficult to control. The objectives of this study were: to evaluate the efficacy, safety and tolerability of PGB in depressive symptoms associated with other diseases by carrying out a systematic review and meta-analysis; and to verify the cost-effectiveness through pharmacoeconomic analysis of antidepressant drugs purchased by the State of Rio Grande do Sul for the treatment of depressive disorder (DD). In order to carry out the systematic review, randomized clinical trials of adult patients with depressive symptoms who used the intervention of interest PGB in comparison with placebo or psychopharmaceuticals for depressive symptoms, which used the following instruments as depression assessment scales, were included in the study: Depression Scale Hamilton Scale (HAMD), Montgomery-Asberg Depression Scale (MADRS), Beck Depression Inventory (BDI) and Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D). Review studies, repeated data from different publications of the same study were excluded. The databases searched were Medline, Embase, Cinahl, Lilacs, PsycInfo, Web of Science, ClinicalTrials, OpenGrey and Google Scholar, in addition to conference proceedings. The coverage period of the researched databases covered all the content available in the researched databases until July 2021. The measure chosen as the primary outcome was the 16 standardized difference in means (SMD) using the value of the mean and standard deviation of the depression assessment scales each arm of the study of interest. Data were synthesized through meta-analysis for the primary outcome. In the subgroup analysis, studies were grouped according to risk of bias, pathologies associated with depression, intervention dosage, and comparison group. We included 22 studies, totaling 6,138 participants. The median duration of follow-up was 12.5 weeks. PGB was compared with placebo in 17 studies, amitriptyline in one, duloxetine in three, gabapentin in two, lorazepam in two, venlafaxine in one, and alprazolam in one. Depressive symptoms were assessed as secondary outcomes in all studies and the most prevalent pathologies were fibromyalgia and generalized anxiety disorder (GAD). No studies were classified as low risk of bias and most scored as high risk. The overall meta-analysis was shown to favor PGB, with a small but significant effect size (SMD -0.21 (95%CI -0.28; -0.13)). In subgroup analyses, PGB performed better than its comparators in the following situations: among studies evaluating patients with GAD and depressive symptoms [SMD –0.21 (95% CI -0.30; -0.12) ], among the studies that compared with placebo [SMD -0.24 (CI 95% -0.32; -0.16)], among the studies that used a dose of 450mg/day of PGB [SMD -0.21 ( 95% CI -0.39; -0.01)], between studies with moderate and low risk of bias [SMD -0.27 (95% CI - 0.038; -0.17)] and between studies with patients with a score for mild depression [SMD -0.21 (95% CI -0.30-0.13)]. The most frequent adverse effects among patients using PGB were drowsiness (8.30%), dizziness (8.30%), dry mouth (6.83%), headache (6.34%) and nausea (5. 37%). The rate of withdrawal of patients from the study due to adverse events was 6% for the concentration of 150mg/day of PGB, reaching 14.79% for the concentration of 600mg/day of PGB. From the results of the review, we can conclude that pregabalin has been shown to reduce symptoms in patients with depressive symptoms, including for patients with depression associated with GAD. In order to carry out the cost-effectiveness analysis of the drugs dispensed by the State Department of Health of Rio Grande do Sul (SES-RS) for the treatment of DD from the perspective of the SUS, the population of adult users with DD who receive these drugs was analyzed. SES-RS drugs. There was no restriction regarding sex and severity of DD. Data referring to this population were provided by SES-RS, using the year 2019 as a reference and 17 the values were expressed in Reais (R$). The drugs evaluated were: citalopram, escitalopram, paroxetine, duloxetine and venlafaxine, and the comparator drug was sertraline, all used orally. The time horizon used was 12 months and no discount rate was used. The outcome used was depression remission. Studies from randomized clinical trials and systematic reviews were used for data extraction, contemplating the comparison of at least two antidepressant drugs as monotherapy in adult patients. The direct medical costs of DD treatment were considered as primary costs, according to the SES-RS perspective. The model used a decision tree with 9 arms and used the guideline for the treatment of depression from the Brazilian Medical Association to adapt the model. For data on the study population and the cost of each drug, descriptive statistical analysis was used. The decision tree and the probability matrix were performed using Excel software. Incremental cost-effectiveness ratio (ICER) analysis was performed for all analyzed drugs compared to sertraline. Probabilistic sensitivity analysis was performed to assess the robustness of the economic analysis and the Tornado diagram. The results of the analysis showed that citalopram was the drug with the lowest annual cost and duloxetine the drug with the highest annual cost, with a great difference from the others. For remission in the acute phase, the best result analyzed individually was found with duloxetine (42.7%) and the worst result with venlafaxine (13.1%). Escitalopram was the drug with the highest remission rate in the continuation phase of treatment, with 62.1%, and venlafaxine had the lowest rate of remission in the continuation phase of treatment (35.5%). Regarding remission in cases where there was an increase in the drug dose, venlafaxine had a rate of 59%, and the lowest result was found with citalopram and sertraline, both with a rate of 29%. The highest probability of success in maintaining remission in the continuation phase was obtained with escitalopram (21.1%) and the worst results were found with venlafaxine (4.65%) and citalopram (4.8%). Regarding ICER, the best cost-effective strategy was found with escitalopram. Duloxetine had the lowest cost-effectiveness ratio and citalopram was considered as a dominated strategy. The univariate sensitivity analysis showed that, regardless of the evaluated parameter, escitalopram continued to behave as the strategy with the best outcome and citalopram again presented itself as the worst strategy in all parameters. 18 We can conclude that escitalopram is the most cost-effective drug for the treatment of DD for patients assisted by SES-RS. Through this research it was possible to conclude that PGB presents a reduction in depressive symptoms, mainly in cases of depression associated with GAD. Escitalopram is the most cost-effective drug among the drugs dispensed by SES-RS for the treatment of DD. The treatment of depression is essential to reduce the damage to the population and the cost of treatment can be considered low in relation to the benefits brought. For this to happen, updated public policies are needed that include specific protocols for the treatment of depression with sufficient medication that are available to users.