Função cognitiva e sistema modulatório descendente da dor : o efeito da estimulação transcrânia de corrente continua (ETCC) na fibromialgia

Abstract

Fibromyalgia (FM) is a chronic primary pain condition characterized by generalized musculoskeletal pain, fatigue, and non-repairing sleep. Additionally, there is a significant cognitive impairment related to working memory (WM), associated with higher levels of pain, stiffness, and severe depression and anxiety symptoms. These complaints comprise the "FibroFog'' syndrome, which includes forgetfulness, mental activity blurring, sensory overload, and diminished ability to think, process information, or follow conversations. The same cortical and subcortical brain networks that manage the cognitive functions mentioned above, also control the emotional - motivational process that convey directly with the descending pain modulatory system (DPMS), essential for the effective modulation of sensory input to the central nervous system and behavioral responses to pain. Growing evidence supports the concept that chronic pain is associated with dysregulation in DPMS. However, persist a gap in the research about the relationship between the severity of symptoms affecting Prefrontal Cortex (PFC) neural networks and the effectiveness of the descending pain inhibitory system (DPIS). Based on this, it is conceivable to hypothesize that the PFC, the internal DPMS, and the system controlling the neuroplasticity state are involved in the dysfunction of pain processing pathways and cognitive impairment. Moreover, to treat such hassle, besides pharmacological interventions, Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS), a safe and cost-effective neuromodulation technique that modulates the membrane potential of neurons, has demonstrated clinical benefits for complex chronic pain conditions, including FM. This thesis has two main aims. The first study evaluated if working memory, verbal and semantic fluency, and sustained, and divided attention could be suitable to discriminate cognitive impairment in FM compared to Healthy Controls (HC). Additionally, it investigated, using a standardized paradigm, the link between cognitive ability and the function of the DPMS in responders and non-responders of the conditioned pain modulation test (CPM-test). We included 69 FM subjects and 21 HC women aged from 30 to 65 years old. For the Cross sectional study we used scores from the Digits subtest from Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III) (short-term and working memory), Controlled Oral Word Association Test (COWAT) (orthographic and semantic fluency), and Trail Making Test (TMT-B-A) (sustained and divided attention) as dependent variables. A generalized linear model (GLM) adjusted by educational level revealed significantly lower scores in FM than HC on the Span digits forward, COWAT-orthographic, and TMT-B-A. For FM patients, multilevel MANCOVA revealed that the cognitive performance of non-responders compared to responders to CPM-test showed lower adjusted scores in Span digits forward (Partial-η2=0.358, P=0.001), Span digits backward (Partial-η2=0.358, P=0.001), COWAT-orthographic (Partial-η2=0.551, P=0.001), COWAT-semantic (Partial-η2=0.355, P=0.001), and TMT-B-A (Partial-η2=0.360, P=0.001). Serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a moderating factor in the relationship between the cognitive tests and DPMS. Besides, antidepressant use and pain pressure threshold were positively correlated with these cognitive tests. In contrast, the cognitive tests were conversely associated with the quality of life. The second study evaluates the efficacy of twenty sessions of anodal-(a)-tDCS on the left-DLPFC and cathodal on the right-DLPFC over four weeks would be better than a sham-(s)-tDCS to increase the cognitive performance evaluated by the sustained and divided attention (primary outcome), WM, verbal fluency (secondary outcomes). Besides, we explored if the severity of dysfunction of the Descendant Pain Modulation System (DPMS) predicts the tDCS effect and if its effect is linked to changes in neuroplasticity as measured by the brain-derived neurotrophic factor (BDNF). In this randomized, double-blind, parallel, sham-controlled trial, we included 36 FM subject, assigned 2:1 to receive active (a)-tDCS (n=24) and sham (s)-tDCS (n=12). The intervention of home-based tDCS lasted 20-minute per daily session for four weeks (total 20 sessions), 2 mA anodal-left (F3) and cathodal-right (F4) prefrontal stimulation with 35 cm2 carbon electrodes. A GLM revealed a main effect for treatment Wald χ2=6.176; Df=1; P=0.03 in the TMT-B-A. The a-tDCS improved cognitive performance. The effect size estimated Cohen’s d at treatment end in the TMT-B-A scores was large [-1.48, confidence interval (CI) 95%= -2.07 to -0.90]. Likewise, the a-tDCS effects compared to s-tDCS improved the performance in the WM, verbal and phonemic fluency, and improved scores on the quality-of-life scale. The impact of a-tDCS on the cognitive tests was positively correlated with the reduction in serum BDNF from baseline to treatment end. Besides, the reduction in the serum BDNF was positively correlated with the improvement in the quality of life due to FM symptoms. In summ, these findings showed that HC performed substantially better on cognitive exams than FM did. They demonstrated a link between clinical complaints about attention and memory and decreased DPMS effectiveness. Additionally, they demonstrated that the BDNF is a moderating element in a potential relationship between the severity of cognitive impairment and DPMS dysfunction. And we also have found that daily treatment with a home-based tDCS device over l-DLPFC compared to sham stimulation improved the cognitive impairment in FM, being the a-tDCS at home stimulation well-tolerated, underlining its potential as an alternative treatment for cognitive dysfunction. Besides, the a-tDCS effect is related to the severity of DPMS dysfunction and changes in neuroplasticity state.

A fibromialgia (FM) é uma condição crônica de dor primária caracterizada por dor musculoesquelética generalizada, fadiga e sono não reparador. Além disso, há um comprometimento cognitivo significativo relacionado à memória de trabalho (WM), associado a níveis mais altos de dor, rigidez e sintomas graves de depressão e ansiedade. Essas queixas compreendem a síndrome "FibroFog", que inclui esquecimento, desfocagem da atividade mental, sobrecarga sensorial e diminuição da capacidade de pensar, processar informações ou acompanhar conversas. As mesmas redes cerebrais corticais e subcorticais que administram as funções cognitivas mencionadas acima, também controlam o processo emocional - motivacional que transmite diretamente com o sistema modulatório descendente da dor (DPMS), essencial para a modulação efetiva da entrada sensorial no sistema nervoso central e comportamental das respostas à dor. Evidências crescentes apoiam o conceito de que a dor crônica está associada à desregulação no DPMS. No entanto, persiste uma lacuna nas pesquisas sobre a relação entre a gravidade dos sintomas que afetam as redes neurais do córtex pré-frontal (PFC) e a eficácia do sistema descendente inibitório da dor (DPIS). Com base nisso, é concebível a hipótese de que o PFC, o DPMS interno e o sistema que controla o estado de neuroplasticidade estejam envolvidos na disfunção das vias de processamento da dor e no comprometimento cognitivo. Ademais, para tratar esse incômodo, além de intervenções farmacológicas, a Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua (tDCS), uma técnica de neuromodulação segura e econômica que modula o potencial de membrana dos neurônios, demonstrou benefícios clínicos para condições complexas de dor crônica, incluindo FM. Esta tese tem dois objetivos principais. O primeiro estudo avaliou se a memória de trabalho, a fluência verbal e semântica e a atenção sustentada e dividida poderiam ser adequadas para discriminar o comprometimento cognitivo em FM em comparação com Controles Saudáveis (HC). Além disso, investigou, usando um paradigma padronizado, a ligação entre a capacidade cognitiva e a função do DPMS em respondedores e não respondedores do teste de modulação da dor condicionada (CPM-test). Para pacientes com FM, a MANCOVA multinível revelou que o desempenho cognitivo de não respondedores em comparação com respondedores ao teste CPM apresentou pontuações ajustadas mais baixas em dígitos Span para frente (Parcial-η2 = 0,358, P = 0,001), dígitos Span para trás (Parcial-η2 = 0,358, P=0,001), COWAT-ortográfico (Parcial-η2=0,551, P=0,001), COWAT-semântico (Parcial-η2=0,355, P=0,001) e TMT-B-A (Parcial-η2=0,360, P= 0,001). O fator neurotrófico sérico derivado do cérebro (BDNF) é um fator moderador na relação entre os testes cognitivos e o DPMS. Além disso, o uso de antidepressivos e o limiar de pressão de dor foram positivamente correlacionados com esses testes cognitivos. Em contraste, os testes cognitivos foram inversamente associados à qualidade de vida. O segundo estudo avalia a eficácia de vinte sessões de tDCS anodal-(a)-tDCS no DLPFC esquerdo e catódico no DLPFC direito ao longo de quatro semanas seria melhor do que um sham-(s)-tDCS para aumentar o desempenho cognitivo avaliado pela atenção sustentada e dividida (desfecho primário), WM, fluência verbal (desfechos secundários). Além disso, exploramos se a gravidade da disfunção do DPMS prediz o efeito do tDCS e se seu efeito está ligado a alterações na neuroplasticidade medida pelo BDNF. Neste estudo randomizado, duplo-cego, paralelo e controlado simuladamente, incluímos 36 indivíduos FM, designados 2:1 para receber (a)-tDCS ativo (n=24) e simulado (s)-tDCS (n=12). A intervenção de ETCC domiciliar durou 20 minutos por sessão diária por quatro semanas (total de 20 sessões), estimulação pré-frontal 2 mA anodal-esquerda (F3) e catódica-direita (F4) com eletrodos de carbono de 35 cm2. Um GLM revelou um efeito principal para o tratamento Wald χ2=6,176; Df=1; P=0,03 no TMT-B-A. O a-tDCS melhorou o desempenho cognitivo. O tamanho do efeito estimado de Cohen no final do tratamento nas pontuações TMT-B-A foi grande [-1,48, intervalo de confiança (IC) 95% = -2,07 a -0,90]. Da mesma forma, os efeitos a-tDCS comparados ao s-tDCS, melhoraram o desempenho na WM, fluência verbal e fonêmica e melhoraram os escores na escala de qualidade de vida. O impacto da a-tDCS nos testes cognitivos foi positivamente correlacionado com a redução do BDNF sérico desde o início até o final do tratamento. Além disso, a redução do BDNF sérico correlacionou-se positivamente com a melhora da qualidade de vida devido aos sintomas da FM. Assim, esses achados mostraram que os sujeitos saudaveis tiveram um desempenho substancialmente melhor em exames cognitivos do que o FM. Eles demonstraram uma ligação entre queixas clínicas sobre atenção e memória e diminuição da eficácia do DPMS. Além disso, demonstraram que o BDNF é um elemento moderador em uma potencial relação entre a gravidade do comprometimento cognitivo e a disfunção do DPMS. E também descobrimos que o tratamento diário com um dispositivo tDCS domiciliar sobre o l-DLPFC comparado à estimulação simulada melhorou o comprometimento cognitivo na FM, sendo a estimulação domiciliar do a-tDCS bem tolerada, destacando seu potencial como tratamento alternativo para disfunção cognitiva. Além disso, o efeito do a-tDCS está relacionado com a gravidade da disfunção do DPMS e alterações no estado de neuroplasticidade.