Análise do polimorfismo de inserção/deleção de 14 pares de base na região 3’UTR do gene HLA-G no Transtorno do Espectro Autista

Abstract

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma desordem do neurodesenvolvimento caracterizada por uma díade comportamental, tanto alterações na comunicação e interação social, quanto na presença de comportamentos repetitivos/esteriotipados ou interesses restritos, cujas causas não foram totalmente elucidadas. No entanto, sabe-se que fatores genéticos e ambientais estão envolvidos no desenvolvimento do transtorno. Considerando os fatores genéticos, polimorfismos em genes relacionados ao sistema imune já foram associados ao TEA. Nesse contexto, sabe-se que a desregulação do sistema imune materno durante o período pré-natal é um fator de risco para o desenvolvimento do TEA. O HLA-G é uma molécula que possui um papel de indução de tolerância imunológica e sua expressão é limitada a poucos tecidos, sendo bastante presente na placenta durante a gestação, onde, junto com outras moléculas, é responsável por proteger o feto de uma resposta imune materna. O polimorfismo de inserção/deleção de 14 pares de base na região 3’UTR do gene HLA-G (rs371194629) resulta em uma menor expressão da proteína HLA-G. Essa variante já foi associada a problemas gestacionais como pré-eclâmpsia e aborto espontâneo. Considerando essas conexões, analisamos a possível relação entre o polimorfismo de in/del de 14pb na região 3’UTR do HLA-G com o desenvolvimento de sintomatologia do TEA. Neste trabalho, avaliamos as frequências genotípicas deste polimorfismo em uma amostra de 188 pacientes com TEA diagnosticados pelo DSM-IV na ala neuropediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. As amostras foram amplificadas por PCR convencional e genotipadas em gel de poliacrilamida 8%. O teste qui-quadrado foi utilizado para testar associações entre os genótipos e a sintomatologia. As amostras se encontram em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Os genótipos de inserção foram inicialmente associados com o sintoma de hetero agressão, mas a associação foi perdida após a correção de Bonferroni. Embora a associação tenha sido perdida, ela aponta para uma possível contribuição desse polimorfismo para a heterogeneidade dos sintomas apresentados por indivíduos diagnosticados com TEA. Futuros estudos devem levar em conta essa associação inicial para que se construam análises mais abrangentes sobre o papel da interface materno-fetal, HLA-G e os possíveis desfechos desses cenários na sintomatologia do TEA.

Autism Spectrum Disorder (ASD) is a highly inheritable neurodevelopmental disorder characterized by deficits in social communication as well as by repetitive patterns of behaviors and interests. The etiology of this disorder its not yet fully understood, but it has already been associated with altered immune response during pregnancy. HLA-G is a nonclassical HLA class I molecule, expressed by the trophoblast at the maternal/fetal interface, and induces allogenic tolerance against the fetus. A 14-bp insertion in the HLA-G 3’UTR (rs371194629) associates with reduced levels of HLA-G mRNA and soluble HLA-G, hampering the efficacy of immune tolerance during pregnancy. To understand how this in/del polymorphism could participate in the ASD symptomatology, we evaluated the genotype frequencies of this polymorphism in a sample of 188 ASD patients. The individuals were diagnosed by DSM-IV in the neuropediatric ward of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Chi-square tests were performed to verify associations between genotypes and symptomatology. The genotype frequencies observed on ASD individuals were in accordance to the Hardy-Weinberg equilibrium. The insertion genotype (14bp+/14bp+) was initially associated with hetero aggression, but the association was lost after Bonferroni's correction. However, this study points to a possible contribution of this polymorphism to the clinical heterogeneity of ASD and new studies should be conducted considering the contribution of maternal-fetal interface and HLA-G to different scenarios of ASD outcome.