Interação físico-química fármaco-polímero e efeitos correlatos sobre a solubilidade e atividade de griseofulvina sobre isolados de Trichophyton mentagrophytes e Trichophyton rubrum

Abstract

Fármacos com escassa hidrossolubilidade, frequentemente, representam desafios para a indústria farmacêutica. A solubilidade é o principal fator limitante da sua dissolução e absorção, levando a uma biodisponibilidade inadequada e prejuízo da eficácia clínica. O uso de polímeros, baseado na interação fármaco-polímero, destaca-se entre as várias estratégias para melhorar a solubilidade de fármacos. Poloxâmeros são copolímeros anfifílicos que podem se autoassociar em solução aquosa, promovendo a solubilização de fármacos pouco solúveis através da solubilização micelar. Griseofulvina (GF) é fármaco que representa um exemplo típico de desafio para estudos de aumento de solubilidade, a fim de melhorar sua atividade antifúngica. Diversos estudos apontam o potencial uso de poloxâmeros na solubilização de fármacos, incluindo GF. Nesse sentido, o presente trabalho tem por objetivo caracterizar a interação físico-química entre GF e o poloxâmero 407 (P407) e o efeito sobre a solubilidade do fármaco, avaliando in vitro a atividade de GF, na sua forma livre e associada ao P407, sobre isolados de Trichophyton mentagrophytes e Trichophyton rubrum. Para avaliar o teor de GF nas associações GF-P407, foi desenvolvido e validado método analítico por CLAE-PDA. Estudos de solubilização indicaram um aumento efetivo de, aproximadamente, oito vezes a solubilidade intrínseca de GF que seguiu, porém, um comportamento não linear, diferente do usualmente descrito na literatura. Os ensaios de caracterização físicoquímica por calorimetria exploratória diferencial, espectroscopia de infravermelho com Transformada de Fourier, ressonância magnética nuclear de hidrogênio, espectroscopia de correlação de fótons e mobilidade eletroforética indicaram a ocorrência de possíveis interações fármaco-polímero, contudo, não foram conclusivos. O teste de susceptibilidade fúngica revelou falta de correlação entre o incremento de solubilização de GF, mediado pela associação com P407, e sua atividade biológica, nos isolados testados.

Today more than ever, poorly soluble drugs (PSD) challenge the pharmaceutical industry regarding the development of more active pharmaceutical forms. Indeed, solubility is a limiting-step for drugs dissolution, absorption, bioavailability and the achievement of better clinical efficacy. Among the various strategies proposed to improve drug solubility, the solubilization through drug-polymer interaction have been a matter of special attention. Poloxamers are amphiphilic copolymers that selfassociate in aqueous media, enhancing drug solubility via micellar solubilization. Griseofulvin (GF) exemplifies a typical case of challenge for increased solubility studies, to improve their activity. Former works noticed the potential use of poloxamers to enhance solubilization of PSD, including GF. In this work, we evaluated physicochemical characteristics of the GF-P407 interaction, and its influence on the GF solubility and GF in vitro antifungal activity against Trichophyton mentagrophytes and Trichophyton rubrum. GF content in GF-P407 mixtures was assessed by a purposely developed and validated analytical method using HPLCPDA. Solubilizing study indicated an effective solubilization of GF by poloxamer association. Nonetheless, the non-linear solubilization behavior have differed from that usually described in the literature for poloxamer. Results from physicochemical analysis by differential scanning calorimetry, Fourier transformed infrared spectroscopy, 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy, scanning electron microscopy, photon correlation spectroscopy and electrophoretic mobility suggested a drug-polymer interaction, but were not conclusive. Noteworthy, the antifungal susceptibility testing showed a lack of correlation between the increased GF solubility and its biological activity. Thus, results suggest a possible interaction GF-P407, providing increased solubility of the drug, but not necessarily reflected in a higher antifungal activity of this association.