Síntese de derivados do floroglucinol e atividades biológicas

Abstract

A depressão, um transtorno de origem neurológica, atinge cerca de 21% da população mundial. Já a Doença de Alzheimer afeta 10% dos indivíduos com idade superior a 65 anos e 50% dos que possuem idade superior a 85 anos. A atividade do Hypericum perforatum, utilizada na medicina popular, deve-se principalmente à presença da hiperforina, um derivado acilfloroglucinol. Objetivou-se neste trabalho desenvolver compostos sintéticos, a partir da simplificação estrutural, a partir da molécula da uliginosina B, um derivado natural do floroglucinol que apresenta atividade do tipo antidepressiva. Dos compostos sintetizados utilizando a síntese clássica e a metodologia de microondas, dezenove tiveram sua estrutura química completamente elucidada. O grande desafio foi encontrar protocolos de síntese adequados para obter os produtos com bons rendimentos e menor formação de subprodutos. O uso de microondas foi uma ferramenta importante na síntese de alguns compostos isoprenilados. Dez compostos foram testados em dose equimolar à imipramina (20 mg/kg) no teste de suspensão pela cauda (TSC) e, destes, sete compostos diminuíram o tempo de imobilidade dos animais quando comparados aos controles positivos imipramina e fluoxetina, sem provocar qualquer alteração na locomoção no teste de campo aberto. Para avaliar o potencial terapêutico para a Doença de Alzheimer foram realizados ensaios de inibição da acetilcolinesterase e da butirilcolinesterase, nos quais a maioria dos compostos mostrou-se seletivo para a inibição da acetilcolinesterase, porém com atividade na faixa de micromolar. A atividade antioxidante também foi avaliada, na qual a maioria apresentou uma atividade menor que a do floroglucinol. Os compostos ativos no TSC foram avaliados frente à proteína GSK-3���� e dois apresentaram uma atividade moderada ATP não competitiva. Foi realizado o docking destas duas moléculas sobre a proteína GSK-3���� e pode-se constatar que existe uma ligação aos sítios do substrato (cavidade dois) e alostérico (cavidade sete), o que confirma o resultado obtido experimentalmente no ensaio de cinética com o substrato GS2. As atividades biológicas apresentadas pelos derivados sintéticos obtidos são inovadoras, já que até o momento estudos semelhantes a estes não são encontrados na literatura. Sendo assim, este trabalho se torna um ponto de partida para novos estudos com derivados do floroglucinol na busca de novos protótipos para as atividades antidepressiva e neuroprotetora.

Depression, a neurological disorder, affects about 21% of the world population, and Alzheimer's Disease affects 10% of individuals aged 65 years and 50% of those with age above 85 years. The activity of Hypericum perforatum, used in folk medicine, is mainly due to the presence of hyperforin, an acylphloroglucinol. The aim of this work was to develop synthetic compounds using uliginosin B, a natural phloroglucinol derivative having antidepressant-like activity, as a prototype to the structural simplification strategy. Nineteen compounds were synthesized using classical synthesis and the microwave assisted organic synthesis, which structures were fully characterized. The challenge was to develop synthetic protocols to obtain compounds with good yields and few by-products. The microwave assisted organic synthesis was an important tool to obtain some isoprenylated compounds. Ten compounds were tested in equimolar dosis to imipramine (20 mg/kg) in the tail suspension test (TST), from which seven decreased the immobility time of the animals when compared to positive controls, imipramine and fluoxetine, without any change at the locomotion in the open field test. To evaluate the therapeutic potential for Alzheimer's Disease the inhibition assays of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase were performed. The majority of compounds were selective for acetylcholinesterase inhibition in the range of micromolar. The antioxidant activity was also assessed for all compounds which presented lower activity than that of the phloroglucinol. The active compounds in the TSC were tested against the GSK-3���� protein and two showed a moderate ATP noncompetitive activity. The docking of these molecules was performed on GSK-3���� protein and showed a binding to the site of the substrate (cavity two) and to the allosteric one (cavity seven), which confirms the results obtained on the GS2 substrate kinetic assay. The biological activities demonstrated by the synthetic derivatives obtained herein are innovative since there are not similar studies in the literature. Thus, this work is a starting point for further studies with phloroglucinol derivatives in a search of new prototypes for antidepressant and neuroprotective activities.