O envolvimento de polimorfismos no gene TGFB1 na suscetibilidade à retinopatia diabética

Abstract

A retinopatia diabética (RD), uma complicação crônica microvascular do diabetes mellitus (DM), está associada com maior morbi-mortalidade e a uma piora da qualidade de vida dos pacientes. A hiperglicemia crônica associada a outros fatores de risco pode promover danos e falhas em diversos órgãos e tecidos, levando ao aparecimento das complicações do DM. No entanto, existem pacientes que desenvolvem estas complicações apesar de um excelente controle glicêmico e outros que não desenvolvem as complicações mesmo com uma longa duração de DM e hiperglicemia crônica. Desse modo, fatores genéticos podem explicar parte da heterogeneidade restante no desenvolvimento da RD. Nesse contexto, polimorfismos de nucleotídeo único (single-nucleotide polymorphisms – SNPs) em genes que codificam proteínas relacionadas à inflamação e angiogênese, incluindo o Fator Transformador de Crescimento Beta 1 (TGFB1), podem ter um papel no desenvolvimento dessa complicação. Embora SNPs no gene TGFB1 já tenham sido associados com DR, os resultados dos estudos são ainda inconclusivos. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi investigar a associação entre os SNPs rs1800469 e rs1800470 no gene TGFB1 e a RD. Para isso, os SNPs rs1800469 e rs1800470 no gene TGFB1 foram genotipados em 635 pacientes com RD (casos) e 458 pacientes com ≥10 anos de diagnóstico de DM e sem RD (controles), utilizando a técnica de discriminação alélica por PCR em tempo real. Em relação ao SNP rs1800469 (c.-1347 C>T), a frequência do genótipo C/C foi maior nos controles do que nos casos (19,0% vs. 13,1%, p= 0,021). A associação deste SNP com proteção para RD também foi observada nos modelos de herança recessivo (p= 0,010) e aditivo (p= 0,042). Da mesma forma, o genótipo T/T do polimorfismo rs1800470 10 (c.+29 T>C) também foi associado à proteção para RD (25.3% vs. 19.2%, p= 0,032). Esta associação foi mantida somente para o modelo de herança recessivo (p= 0,021). Ambos os polimorfismos se mantiveram associados com proteção para a RD após o ajuste para idade, tipo de DM, HbA1c, hipertensão, taxa de filtração glomerular e duração do DM [Razão de Chances (RC)= 0,66; Intervalo de Confiança (IC) 95% 0,45-0,96; p= 0,030; e RC= 0,69; IC 95% 0,49-0,97; p= 0.033; respectivamente]. Também analisou-se as frequências dos haplótipos constituídos pelos SNPs rs1800469 e rs1800470: sujeitos com 0, 1 ou 2 alelos menores nos haplótipos vs. sujeitos com 3 ou 4 alelos menores. A frequência de 3 ou 4 alelos menores dos dois SNPs analisados foi menor nos casos com RD em comparação aos controles (17,6% vs. 23,4; p = 0,025). Após o ajuste para as mesmas variáveis descritas acima, a presença de ≥3 alelos menores nos haplótipos permaneceu independentemente associada com RD (RC= 0,7; IC 95% 0,49 - 0,99; p= 0,042). Em conclusão, os SNPs rs1800469 e rs1800470 no gene TGFB1 estão associados à proteção para RD em pacientes com DM tipo 1 ou 2 de uma população do sul do Brasil.

Diabetic retinopathy (DR), a chronic microvascular complication of diabetes mellitus (DM), is associated with increased morbidity and mortality and a worsening in the quality of life of patients. Chronic hyperglycemia associated with other risk factors can promote damage and failure in various organs and tissues, leading to the onset of DM complications. However, there are patients who develop these complications despite excellent glycemic control and others who do not develop complications even with long-term DM and chronic hyperglycemia. Thus, genetic factors may explain part of the remaining heterogeneity in the development of DR. In this context, single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes that encode proteins related to inflammation and angiogenesis, such as the transforming growth factor beta 1 (TGFB1), may play a role in the development of this complication. Although SNPs in the TGFB1 gene have already been associated with DR, the results of the studies are inconclusive. Thus, the aim of the present study was to investigate the association between the rs1800469 and rs1800470 SNPs in the TGFB1 gene and DR. For this, the rs1800469 e rs1800470 SNPs were genotyped in 635 patients with DR (cases) and 458 patients with ≥10 years of DM and without DR (controls), using allelic discrimination real-time PCR. Regarding the rs1800469 (c.-1347 C>T) SNP, the frequency of C/C genotype was higher in controls compared to cases (19.0% vs. 13.1%, P= 0.021). The association of this SNP with protection for DR was also observed in the recessive (P= 0.010) and additive (P= 0.042) inheritance models. In the same way, the T/T genotype of rs1800470 (c.+29 T>C) SNP was also associated with protection to DR (25.3% vs. 19.2%, P= 0.032). This association was only maintained for the recessive model (P= 0.021). Both SNPs remained 12 associated with protection for DR after adjustment for age, type of DM, type of DM, HbA1c, hypertension, estimated-glomerular filtration rate and DM duration [Odds ratio (OR)= 0.66; 95% Confidence Interval (CI) 0.45-0.96; P= 0.030; and OR= 0.69; 95% CI 0.49-0.97; P= 0.033; respectively]. We also analyzed frequencies of the haplotypes constituted by the rs1800469 e rs1800470 SNPs: subjects with 0, 1 or 2 minor alleles in the haplotypes vs. subjects with 3 or 4 minor alleles. The frequency of 3 or 4 minor alleles of the two analyzed SNPs was lower in DR cases compared to controls (17.6% vs. 23.4; P= 0.025). After adjusting for the same variables described above, the presence of ≥3 minor alleles remained independently associated with DR (OR= 0.7; 95% CI 0.49 - 0.99; P= 0.042). In conclusion, the rs1800469 and rs1800470 SNPs in the TGFB1 gene are associated with protection from DR in patients with type 1 or 2 DM in a population from Southern Brazil.