Obtenção de derivados triterpenos semissintéticos com atividade antitumoral e antiviral em in vitro e in vivo

Abstract

É crescente o número de publicações relatando o efeito biológico de derivados semissintéticos quanto à atividade antitumoral e antiviral. Essa busca de novas moléculas é justificada pela alta resistência de células tumorais aos fármacos atualmente disponíveis, bem como novos mecanismos de resistência e deficiência adquiridos ao longo do tratamento de patologias virais. Ácido ursólico (AU) e ácido betulínico (AB) vêm se destacando em pesquisas nos últimos anos, devido as suas atividades biológicas relatadas, dentre elas antitumoral e antiviral. Além dos diversos efeitos biológicos esses compostos apresentam como vantagem a fácil obtenção e purificação, fácil manipulação, alta estabilidade química e poucos efeitos citotóxicos. Baseado nesses relatos, este trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de novos derivados semissintéticos de AU e AB contendo modificações nas posições C-3 e C-28, obtidos por duas rotas químicas diferentes, a fim de avaliar a potencial atividade antitumoral e antiviral. Os compostos obtidos com a primeira rota apresentam modificações na posição C-3 e foram avaliados frente a células tumorais K562 (Leucemia Mieloide Crônica Humana) in vitro e B16F10 (melanoma de camundongo) in vitro e in vivo. A segunda rota sintética deu origem a compostos contendo modificações nas posições C-3 e C-28, que foram avaliados in vitro frente ao virus RSV (Vírus Sincicial Respiratório) em células A549. Os resultados deram origem a três artigos científicos. O derivado ácido 3-aminoursólico 2c (artigo 1) mostrou-se o mais ativo contra as células K562, além de induzir morte celular via apoptose e atuar sobre o ciclo celular dessas células. In vivo os derivados oxima do ácido betulínico 3 e ácido 3-aminobetulínico 4 (artigo 3) mostraram-se extremamente ativos sendo capaz de inibir a proliferação celular metastática de B16F10 em camundongos. Todos os derivados foram ativos frente ao vírus RSV, sendo o candidato mais promissor o composto éster do ácido 3-O-acetil-28{(3-nitrofenil)-1,2,3-triazol}metiloxi-ursólico 3d (artigo 2) por apresentar melhor resposta sobre a inibição da proliferação celular, além de se mostrar o derivado mais seletivo e menos citotóxicos.

A growing number of publications reporting the biological effect of semisynthetic derivatives as antitumor and antiviral activity. This search for new molecules is justified by the high resistance of tumor cells to currently available drugs as well as new resistance mechanisms and disability acquired during the treatment of viral diseases. Ursolic acid UA and betulinic acid BA, has been highlighted in research in recent years because of its many reported biological activities, such antitumor and antiviral. In addition to the diverse biological effects of these compounds bring the advantage of easy obtaining and purification, easy handling, high chemical stability and few cytotoxicity. Based on these reports, this project aimed to the development of new semisynthetic derivatives with modifications in the C-3 and C-28 positions by two different chemical routes, in order to evaluate the antitumor and antiviral activity. Compounds obtained by the first route containing modifications at the C-3 position and were evaluated against tumor cells K562 (human chronic myelogenous leukemia) in vitro and B16F10 (mouse melanoma) in vitro and in vivo. The second synthetic route gave compounds containing modifications in positions C-3 and C-28, and evaluated in vitro against cells infected with RSV virus A549. From these routes, three scientific articles have been developed. Derivative 3-amine ursolic acid 2c (article 1) showed the most activity against the K562 cells, and induce cell death via apoptosis and cell cycle act on these cells. In vivo derivatives 3-oxime-betulinic acid 3 and 3-amine betulinic acid 4 (article 3) proved to be extremely active and able to inhibit cell proliferation to metastatic B16F10. All derivatives were active against RSV virus, the most promising candidate compound 3-O-acetyl-28{(3-nitrophenyl)-1,2,3-triazol}methyloxy--ursolic ester 3d by presenting better response on the inhibition of cell proliferation, and to show more selective and less cytotoxic derivative.