Caracterização clínica e molecular das paraparesias espásticas hereditárias de início infantil no Brasil

Abstract

As paraparesias espásticas hereditárias (PEH) são um grupo de doenças genéticas caracterizado por espasticidade e fraqueza muscular nos membros inferiores. As PEH são classificadas clinicamente em formas puras, em que são descritos apenas os achados piramidais; e complexas, em que esses achados são acompanhados de disfunções de outros sistemas neurológicos ou sistêmicos. A idade de início e a progressão desse grupo de doenças é variável. O presente estudo teve como objetivo caracterizar os dados clínicos e moleculares de um grande coorte de indivíduos com PEHs de início na infância. Foi realizada uma coorte histórica multicêntrica com a participação de cinco centros do Brasil, na qual dados dos casos index e familiares afetados com PHE de início na infância (início <12 anos) foram revisados de 2011 a 2020. Cento e sete indivíduos (84 famílias) com suspeita de PHE de início na infância, sendo 72 (52 famílias) com diagnóstico genético resolvido e 6 (5 famílias) com variantes candidatas em genes relacionados a PHE. O subtipo de início na infância mais comum foi SPG4, 11/52 (21,1%) famílias com diagnóstico genético resolvido; seguido por SPG3A, 8/52 famílias (15,4%). Variantes patogênicas missense no SPAST foram encontradas em 54,5% dos casos index, favorecendo a associação desse tipo de variante ao SPG4 de início na infância. As curvas de sobrevivência para desfechos maiores e progressões da Escala de Avaliação de Paraplegia Espástica em corte transversal confirmaram a deterioração neurológica lenta em SPG4 e SPG3A. As características complicadoras mais comuns e vinte variantes não descritas anteriormente em genes relacionados a PEH também foram relatadas. Esses resultados são fundamentais para compreender a epidemiologia molecular e clínica da PEH de início na infância, o que pode ajudar no diagnóstico diferencial, cuidado do paciente e orientar futuros ensaios colaborativos.

Hereditary spastic paraparesis (PEH) is a group of genetic diseases characterized by spasticity and muscle weakness in the lower limbs. PEH are clinically classified into pure forms, in which only pyramidal findings are described; and complex, in which these findings are accompanied by dysfunction of other neurological or systemic systems. The age of onset and the progression of this group of diseases is variable. The present study aimed to characterize clinical and molecular data of a large cohort of subjects with childhood-onset hereditary spastic paraplegias (HSPs). A multicenter historical cohort was performed at five centers in Brazil, in which probands and affected relatives' data from consecutive families with childhood-onset HSP (onset <12 years-old) were reviewed from 2011 to 2020. One hundred and seven individuals (84 families) with suspicion of childhood-onset HSP, being 72 (52 families) with solved genetic diagnosis and 6 (5 families) with candidate variants in HSP-related genes were evaluated. The most common childhood-onset subtype was SPG4, 11/52 (21.1%) families with solved genetic diagnosis; followed by SPG3A, 8/52 families (15.4%). Missense pathogenic variants in SPAST were found in 54.5% of probands, favoring the association of this type of variant to childhood-onset SPG4. Survival curves to major handicap and cross-sectional Spastic Paraplegia Rating Scale progressions confirmed the slow neurological deterioration in SPG4 and SPG3A. Most common complicating features and twenty variants not previously described in HSP-related genes were also reported. These results are fundamental to understand the molecular and clinical epidemiology of childhood-onset HSP, which might help on differential diagnosis, patient care and guiding future collaborative trials for these rare neglected diseases.