Desenvolvimento de metodologia de análise para quantificação, ensaio de dissolução e estudo de estabilidade de omarigliptina

Abstract

Diabetes mellitus do tipo 2 é uma doença crônica que afeta milhares de pessoas no mundo e que vem aumentando a sua magnitude ao longo dos tempos, sendo associada ao desenvolvimento de outras doenças como problemas cardíacos, hepáticos, retinopatia, neuropatia, entre outras. O controle da glicemia é fundamental para prevenir as doenças associadas e ter qualidade de vida. Agentes hipoglicemiantes são indicados para o tratamento da doença, como a omarigliptina (OMG), aprovada no Japão em 2015 e pertencente a classe dos inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), enzima responsável pela inativação das incretinas hormonais importantes no processo do controle glicêmico. A literatura científica apresenta poucos estudos sobre validação de metodologia analítica de quantificação dessa substância e carece de estudos relacionados à sua forma farmacêutica. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar metodologia analítica para a quantificação de OMG na forma farmacêutica, assim como realizar um estudo de estabilidade, cinética de degradação e identificação dos produtos de degradação majoritários e também realizar um ensaio de dissolução dos comprimidos. A sustância química de referência (SQR) foi primeiramente caracterizada através dos seguintes ensaios: calorimetria exploratória de varredura, ponto de fusão, espectrofotometria na região do infravermelho e ultravioleta, ressonância magnética nuclear e espectrometria de massas. Um método indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) foi proposto além de um estudo de degradação forçada em condições ácida, básica, oxidativa, fotolítica e térmica. A cinética de degradação nos meios oxidativo e fotolítico foi avaliada com posterior identificação dos produtos de degradação obtidos. Um ensaio da dissolução dos comprimidos em diferentes meios foi proposto, além do desenvolvimento de um método mais sustentável por espectroscopia UV derivada e sua comparação com o método desenvolvido por CLAE. A SQR foi devidamente caracterizada pelos métodos propostos. Foi possível desenvolver e validar um método indicativo de estabilidade. A cinética de degradação fotolítica e oxidativa seguiu ordem zero e os dois produtos de degradação oxidativos obtidos foram devidamente identificados por cromatografia líquida de ultra performance acoplado à espectrometria de massas, e, foi possível também, propor a rota de degradação dos mesmos. O ensaio de dissolução conduzido mostrou rápida dissolução dos comprimidos nos meios testados e o método de dissolução foi devidamente validado. Foi possível desenvolver e validar um método mais sustentável por UV derivada e a análise comparativa com o método por CLAE indicou não haver diferenças estatísticas significativas.

Type 2 diabetes mellitus is a chronic disease that affects thousands of people worldwide and that has increased in magnitude over time, being associated with the development of other diseases such as cardiovascular complications, kidney failure, retinopathy, neuropathy, among others. Glycemic control is essential to prevent associated diseases and have quality of life. Hypoglycemic agents are indicated for the treatment of the disease, such as omarigliptin (OMG), approved in Japan in 2015 and belonging to the class of dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors, an enzyme responsible for inactivating the important hormonal incretins in the control process glycemic. The scientific literature presents few studies on analytical methods for quantifying this substance and lacks studies related to its pharmaceutical form. Thus, the objective of this work was to develop and validate analytical methodology for the quantification of OMG in the pharmaceutical form, as well as to carry out a stability study, degradation kinetics and identification of major degradation products and also to carry out a dissolution test of the tablets. The reference chemical substance was first characterized by the following tests: differential scanning calorimetry, melting point, infrared and ultraviolet spectrophotometry, nuclear magnetic resonance and mass spectrometry. A stability-indicating method by high performance liquid chromatography (HPLC) was proposed in addition to a study of forced degradation under acidic, basic, oxidative, photolytic and thermal conditions. The degradation kinetics in the oxidative and photolytic media was evaluated with subsequent identification of the obtained degradation products. An assay for dissolving the tablets in different media was proposed, in addition to the development of an eco-friendly method by derived UV spectroscopy and its comparison with the developed HPLC method. The reference chemical substance was properly characterized by the proposed methods. It was possible to develop and validate a stability-indicating method. The kinetics of photolytic and oxidative degradation followed zero order and the two oxidative degradation products obtained were duly identified by ultra-performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry, and it was also possible to propose their degradation route. The dissolution test conducted showed rapid dissolution of the tablets in the media tested and the dissolution method was properly validated. It was possible to develop and validate an eco-friendly method by derived UV and the comparative analysis with the method by HPLC indicated that there were no statistically significant differences.