Desenvolvimento de nanocápsulas mucoadesivas contendo sinvastatina para o tratamento do glioblastoma pela via nasal

Abstract

A entrega de fármacos ao cérebro representa um desafio, especialmente na terapia de malignidades do sistema nervoso central (SNC). O glioblastoma é o mais comum e mais letal tumor cerebral. Recentemente, a sinvastatina (SVT) tem demonstrado propriedades antitumorais promissoras. No entanto, a SVT apresenta baixa biodisponibilidade sistêmica devido ao seu extenso metabolismo de primeira passagem hepático. A via nasal e a utilização da nanotecnologia são estratégias que podem promover o aumento da distribuição cerebral de fármacos. Neste contexto, o objetivo foi desenvolver nanocápsulas de núcleo lipídico revestidas por quitosana contendo SVT (LNCSVT-chit) para administração intranasal visando o tratamento do glioblastoma. As formulações foram revestidas com quitosana utilizando a técnica inovadora de revestimento one pot. Os resultados mostram que as formulações apresentaram tamanhos de partícula adequados (<220 nm), distribuição de tamanho estreita, carga de superfície positiva e alta eficiência de encapsulação. As nanocápsulas apresentaram liberação controlada da SVT e propriedades mucoadesivas devido a presença da quitosana no seu revestimento. Os resultados da permeação pelo sistema Transwell® utilizando a linhagem celular nasal RPMI 2650 como monocamada evidenciaram que o nanoformulação aumentou a permeação da SVT. Estes resultados foram confirmados pelo estudo de permeação ex vivo em mucosa nasal de coelho. A citotoxicidade in vitro da LNCSVT-chit foi comparável à SVT livre na linhagem de glioma de rato C6, já na linhagem de glioma humano U-138 MG o tratamento com LNCSVT-chit foi mais citotóxico após 72 h de tratamento. Em estudos realizados em ratos, a administração intranasal da LNCSVT-chit aumentou significativamente (2,4 vezes) a quantidade de SVT no tecido cerebral de ratos em comparação com a SVT livre. O tratamento com LNCSVT-chit promoveu uma diminuição significativa no crescimento e malignidade do tumor em ratos portadores de glioma em comparação com os grupos controles e SVT livre. Além disso, o tratamento com LNCSVT-chit não causou nenhuma característica evidente de toxicidade. Portanto, os resultados sugerem que a administração intranasal de LNCSVT-chit representa uma nova estratégia promissora para o tratamento do glioblastoma.

Drug delivery to the brain represents a challenge, especially in the treatment of malignancies of the central nervous system (CNS). Glioblastoma is the most common and lethal brain tumor. Recently, simvastatin (SVT) has shown promising antitumor properties. However, SVT has low systemic bioavailability due to an extensive hepatic first-pass metabolism. The nasal route and the use of nanotechnology are strategies that can promote increased cerebral distribution of drugs. In this context, the objective of this work was to develop simvastatin-loaded lipid-core nanocapsules coated with chitosan (LNCSVT-chit) for intranasal administration in the treatment of glioblastoma. The formulations were coated with chitosan using the innovative one-pot technique. Results show that the formulations presented adequate particle sizes (<220 nm), narrow size distribution, positive surface charge and high encapsulation efficiency. The nanocapsules presented controlled release drug and mucoadhesive properties due to the presence of chitosan in its coating. The results of the permeation by the Transwell® system using the nasal cell line RPMI 2650 as monolayer showed that the nanoformulation increased the permeation of SVT. These results were confirmed by the ex vivo permeation study across rabbit nasal mucosa. In vitro cytotoxicity of LNCSVT-chit was comparable to non-encapsulated SVT in C6 rat glioma cells, whereas LNCSVT-chit were more cytotoxic than non-encapsulated SVT after 72 h of incubation against U-138 MG human glioblastoma cell line. In studies carried out in rats, LNCSVT-chit enhanced significantly the amount of drug in rat brain tissue after intranasal administration (2.4-fold) compared with free SVT. In addition, LNCSVT-chit did not cause any characteristics of toxicity in treated rats. Considered overall, the results suggest that the nose-to-brain administration of LNCSVT-chit represents a novel potential strategy for glioblastoma treatment.