Doença hepática gordurosa não-alcoólica e risco cardiovascular : efeitos da suplementação com probióticos

Abstract

Introdução: A doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA) é a principal causa de lesão hepática crônica em todo o mundo, e seu tratamento específico deve estar disponível até o final desta década. A doença cardiovascular (DCV) é a maior responsável pelos óbitos a ela associados, de forma independente dos fatores de risco tradicionais. A despeito disso, raramente o risco cardiovascular (RCV) é um desfecho avaliado em estudos de DHGNA. Seus mecanismos associados são comuns e envolvem, entre outros, a inflamação sistêmica. A microbiota intestinal desempenha papel central na gênese da inflamação e sua alteração pode estar implicada no controle das lesões secundárias ao estado inflamatório, o que justifica este estudo. Objetivo: Avaliar o RCV, através de escores clínicos, marcadores inflamatórios e de adesão endotelial, microRNAs e correlacionar com a microbiota intestinal, em pacientes portadores de DHGNA, com esteato-hepatite não-alcoólica (EHNA), submetidos à suplementação de probióticos (PROBs). Métodos: Estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, unicêntrico, em pacientes adultos com EHNA confirmada por biópsia hepática, divididos aleatoriamente em dois grupos: PROB e placebo (PLA). O grupo PROB recebeu durante 24 semanas dois sachês contendo 109 unidades formadoras de colônia (UFC) de Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei e Bifidobacterium lactis, e os pacientes alocados ao grupo PLA receberam formulação idêntica, contendo polidextrose e maltodextrina. Todos os pacientes foram monitorados rigorosamente quanto ao uso adequado, efeitos adversos e início de outras medicações. Uma visita presencial foi realizada a cada 45 dias. A avaliação clínica, física e laboratorial foi realizada antes e após a intervenção. Foi realizada a avaliação de atividade física, cálculo de escores de RCV, análise de marcadores inflamatórios e de disfunção endotelial, microRNAs circulantes 2 e avaliação da microbiota intestinal. Resultados: 46 pacientes foram recrutados (23 PROB; 23 PLAB), com idade média de 51,7 anos, predominância do sexo feminino e etnia branca. As características clínicas, demográficas e anatomopatológicas foram semelhantes entre os grupos no início do estudo. Escore NAS (do inglês, NAFLD activity score) foi de 4,13 (± 1,87) em ambos os grupos. A fibrose foi F1 em 69,6 e 60,9% (PROB e PLA, respectivamente). Não houve mudança significativa em relação aos escores de RCV, antropometria e avaliação laboratorial entre os grupos antes e após a intervenção. Igualmente, não houve alteração na alfadiversidade avaliada pelo índice Shannon da linha de base até o final do estudo (p = 0,89). Houve predomínio do gênero Firmicutes antes do estudo e Bacteroidetes após a intervenção no grupo PROB, sem significância significativa. A concentração do inibidor do ativador de plasminogênio-1 (PAI-1, do inglês plasminogen activator inhibitor-1) diminui significativamente em ambos os grupos, bem como a expressão de miR-122 circulante, sem diferença significativa entre PROB e PLA. Houve diminuição do número de pacientes com alto RCV, de acordo com os índices Castelli-I (CRI)-I e coeficiente aterogênico (CA) em ambos os grupos. Nenhum efeito colateral grave foi relatado durante a realização do estudo. Conclusão: A suplementação com PROBs por 24 semanas não foi superior ao placebo na redução do RCV em pacientes com EHNA, e tampouco modificou a microbiota intestinal dos indivíduos estudados.

Introduction: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the leading cause of chronic liver damage worldwide, and its specific treatment should be available by the end of this decade. Cardiovascular disease (CVD) is the major responsible for the deaths associated with it, regardless of traditional risk factors. Despite this, cardiovascular risk (CVR) is rarely an outcome assessed in NAFLD studies. Its associated mechanisms are common and involve, among others, systemic inflammation. The intestinal microbiota plays a central role in the genesis of inflammation and its alteration may be involved in the control of lesions secondary to the inflammatory state, which justifies this study. Objective: Evaluate the CVR, through clinical scores, inflammatory markers and endothelial adhesion, microRNAs and correlate with the intestinal microbiota, in patients with NAFLD, with non-alcoholic steatohepatitis (NASH), submitted to probiotics supplementation (PROBs). Methods: Double-blind, randomized, placebo-controlled, single-center study in adult patients with NASH confirmed by liver biopsy, randomly divided into two groups: PROB and placebo (PLA). The PROB group received two sachets containing 109 colony forming units (CFU) of Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei and Bifidobacterium lactis for 24 weeks and the patients allocated to the PLA group received an identical formulation, containing polydextrose and maltodextrin. All patients were closely monitored for proper use, adverse effects and initiation of other medications. A face-to-face visit was carried out every 45 days. Clinical, physical and laboratory evaluation was performed before and after the intervention. The evaluation of physical activity, calculation of CVR scores, analysis of inflammatory markers and endothelial dysfunction, circulating microRNAs and evaluation of the intestinal microbiota were performed. Results: 46 patients were recruited (23 PROB; 4 23 PLAB), with a mean age of 51.7 years, predominance of females and white ethnicity. Clinical, demographic and anatomopathological characteristics were similar between groups at baseline. NAFLD activity score was 4.13 (± 1.87) in both groups. Fibrosis was F1 in 69.6% and 60.9% (PROB and PLA, respectively). There was no significant change regarding the CVR scores, anthropometry and laboratory evaluation between the groups before and after the intervention. Likewise, there was no change in the alpha diversity assessed by the baseline Shannon index until the end of the study (p = 0.89). There was a predominance of the genus Firmicutes before the study and Bacteroidetes after the intervention in the PROB group, without significant significance. The concentration of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) decreases significantly in both groups, as well as the expression of circulating miR-122, no significant difference between PROB and PLA. There was a decrease in the number of patients with high CVR, according to the Castelli-I (CRI)-I and atherogenic coefficient (CA) indices in both groups. No serious side effects were reported during the study. Conclusion: PROBs supplementation for 24 weeks was not superior to placebo in reducing RCV in patients with NASH, nor did it modify the intestinal microbiota of the studied individuals.