Screening de genes diferencialmente expressos e potencialmente prognósticos no câncer de pâncreas

Abstract

O câncer de pâncreas apresenta alta mortalidade, devido a diagnóstico tardio e comportamento biológico agressivo. A taxa de sobrevida é muito baixa e as abordagens terapêuticas ainda não se apresentam efetivas à maioria dos pacientes. Os genes com mutações mais frequentes em tumores pancreáticos são o oncogene KRAS e os supressores tumorais TP53 e CDK2N. Estas vias controlam proliferação e morte celular, além do ciclo celular, migração e metabolismo. A utilização de ferramentas de bioinformática como análise integradora pode fornecer informações clinicamente relevantes relacionadas à biologia tumoral e desenvolvimento de potenciais marcadores de diagnóstico, prognóstico e resposta à terapia, com impacto biológico robusto e custo reduzido. O objetivo do presente trabalho foi caracterizar a expressão diferencial da coorte de neoplasias pancreáticas do TCGA com relação ao tecido pancreático normal e buscar potenciais marcadores de prognóstico tumoral. Foram encontrados 235 genes diferencialmente expressos em amostras tumorais em comparação com o tecido normal (NT versus TP). Destes, 28 genes apresentaram níveis de expressão pelo menos 3 vezes diferente do tecido normal (3 downregulated e 25 upregulated); destes, 9 se apresentaram como fatores prognóstico. Níveis elevados de MAST4, SPRY3, USP19 e TRIM67 foram associados a melhor prognóstico, enquanto o oposto foi observado para AHCY, FAM45A, LYPLA1, TC2N e TGM5. Revisando a literatura para o papel destes genes no câncer, observamos uma escassez de referências. Assim, utilizamos as plataformas KEGG (anotação funcional), STRING (redes de interação de proteínas) e THPA (distribuição subcelular) para inferir possíveis funções biológicas dos mesmos. Através desta abordagem identificamos 3 moduladores da função da Ras (TRIM67, SPRY3 e LYPLA1) e 3 moduladores de TP53 (AHCY, FAM45A e TC2N). Estes genes também modulam mecanismos de comunicação celular, como a produção de exossomos, migração e metabolismo celular. Considerando o status mutacional de KRAS, encontramos 952 genes diferencialmente expressos entre amostras tumorais KRASwt versus KRASmut. Considerando os 9 genes diferencialmente expressos e fatores prognósticos da análise NT versus TP, encontramos 6 genes expressos diferencialmente também considerando o status de KRAS. Concluindo, nós descrevemos 9 potenciais marcadores prognósticos para o câncer de pâncreas, os quais modulam mecanismos celulares centrais na biologia das células tumorais.